- •Глава 1
- •Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения
- •1.3. Аптечное и промышленное производство
- •Глава 2
- •Изготовление лекарственных препаратов в древности (IV в. До н. Э. — середина 1 в. Н. Э.)
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние алхимии и ятрохимии
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние переворота в химии и достижений
- •Изготовление лекарственных препаратов в России
- •Развитие технологии лекарственных форм
- •Глава 3
- •Фармацевтические факторы, влияющие
- •Измельчение
- •Вспомогательные вещества
- •Нормирование состава прописи
- •Нормирование качества лекарственных
- •Нормирование условий изготовления,
- •Условия изготовления
- •Глава 5
- •[С6н702 (он) з-*(осНзЬ] п,
- •Глава 7
- •Глава 8
- •Измельчение (pulveratio)
- •Смешивание (mixtio)
- •Частная технология порошков
- •37 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •1) Кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид глюкоза 0,25 дибазол поровну
- •3) Цинка оксид 4) димедрол 0,03
- •Глава 10
- •Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml d. S. Для дезинфекции (при лишае)
- •Глава 11
- •13.2.2. Нелетучие растворители
- •Глава 14
- •Глава 15
- •Технологические стадии изготовления суспензий
- •Глава 18
- •Глава 19
- •Глава 20
- •3. 1. Частные случаи изготовления пилюль
- •Глава 21
- •1.2. Паровая стерилизация
- •Глава 22
- •1.06 (0,53-0,2-10) Гипертонические растворы
- •Условия изготовления и технология
- •Упаковка
- •Несмешиваемость ингредиентов
- •Коагуляция коллоидных систем
- •Отсыревание и расплавление сложных порошков
- •Адсорбция лекарственных веществ
- •Образование осадков
- •Окислительно-восстановительные реакции
- •Глава 26
- •20 Капель на полстакана кипяченой воды для обмывания раны
- •Суммарные (галеновые) препараты
- •Жидкие лекарственные формы
- •Мягкие лекарственные формы
- •Глава 4. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов. — т. С. Кондратьева .... 44 Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные вещества. — т. С. Кондратьева 70
- •Глава 6. Классификация лекарственных форм. — т. С. Кондратьева ... 110
- •Глава 7. Дозирование в технологии лекарственных форм. —
- •Глава 9. Жидкие лекарственные формы, их характеристика.
- •Глава 15. Растворы высокомолекулярных соединений
- •8 Пилюль (гранул)
- •I Цифры обозначают размеры стерилизационной камеры.
- •I гики — Государственный институт керамических изделий.
- •I Введение и 22.1—22,3 написаны т. С. Кондратьевой, 22.4—
Глава 21
СОЗДАНИЕ УСЛОВИЙ АСЕПТИКИ И МЕТОДЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Наряду с лекарственными формами, которые готовятся с соблюдением санитарных условий, имеется особая группа лекарственных форм, изготовляемых в условиях асептики с последующей стерилизацией. Это растворы для инъекций, глазные капли, препараты для новорожденных и детей до 1 года. Для первых трех групп соблюдение условий асептики и стерилизация обусловлены способом их введения или особенностями организма новорожденных: инъекционных растворов — нарушением защитных барьеров организма (кожа, слизистые оболочки), глазных препаратов — повышенной чувствительностью слизистой оболочки глаза к микроорганизмам, препаратов для новорожденных — низкой сопротивляемостью организма к инфицированию. Необходимость асептического изготовления лекарственных форм с антибиотиками связана с разрушением их ферментами микроорганизмов, попавших в лекарственные формы, и, следовательно, потерей эффективности.
Особые требования, предъявляемые к стерильным и асептически изготовляемым лекарственным формам, нашли отражение в нормативно-технической документации. Это фармакопейные статьи: «Formae me- dicamentorum pro injectionibus», «Guttae ophthalmi- cae», «Aqua pro injectionibus», частные статьи и приложения к ГФ XI: «Стерилизация», «Проверка стерильности», «Проверка ка микробиологическую чистоту», «Испытание на пирогенность», приказы Минздрава СССР № 573 от 30.11.62 г., № 1029 от 12.11.74'г., № 1026 от 19. 10. 82 г., № 581 и № 582 от 30. 04. 85 г., № 33—2/18—9 от 30. 12.86 г. (см. главу «Государственное нормирование»), .а также ряд инструкций.
Общим для технологии всех этих лекарственных форм является изготовление их в условиях асептики.
Асептика — это определенный режим работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контаминации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также работающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Ошибка, допущенная на одном этапе, может свести на нет всю проделанную работу. Соблюдение этих условий обязательно для приготовления всех стерильных лекарственных форм, в том числе и подвергаемых стерилизации. Стерилизация не разрушает пирогенные вещества, которые представляют собой или убитые микробные клетки, или продукты метаболизма микроорганизмов. Асептические условия приобретают особо важное значение при изготовлении тех лекарственных форм, которые не переносят термическую стерилизацию.
Создание асептических условий достигается изготовлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолированной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.
В приказе Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. отражены необходимые санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях.
Требование к помещению. В комнате .для изготовления лекарственных препаратов в асептических условиях необходимо поддерживать безупречную чистоту. Ее следует мыть теплой водой с мылом или моющими средствами, разрешенными приказом Минздрава СССР №581 от 30.04.85 г., производить дезинфекцию и систематически удалять пыль. Комната должна быть оборудована приточно-вытяжной вентиляцией. Перед входом в асептический блок должны быть положены резиновые коврики, которые ежедневно моют теплой водой и смачивают дезинфицирующим раствором (3 % раствор фенола или 1 % раствор формалина). Комната не должна загромождаться предметами, не имеющими отношения к выполнению производственных процессов. В последние годы считают целесообразным в крупных аптеках иметь асептические комплексы, состоящие из ряда помещений, рационально сообщающихся между собой, что позволяет последовательно проводить технологические процессы. Комплексы включают моечную, стерилизационную для посуды, ассистентскую (асептическую), фасовочную (асептическую), стерилизационную для лекарственных препаратов и контрольно-маркировочную .комнаты. В ряде аптек используют боксы с ламинарным потоком стерильного воздуха, столы монтажные пылезащитные ил-и наряду с использованием бактерицидных ламп в асептическую комнату проводят, нагнетание стерильного воздуха.
Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели с мощностью 2—2,5 Вт на 1 м3 объема помещения. Облучатели включают на 1—2 ч до начала работы в отсутствие людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные, бактерицидные облучатели, которые устанавливаются на высоте 1,8—2,0 м от пола. Экранированные облучатели должны быть мощностью 1 Вт на 1 м3 помещения. Уборка асептического блока с использованием дезинфицирующих средств проводится не реже 1 раза в смену. Асептический блок отделяется от остальных помещений аптеки шлюзами. Лица, изготавливающие лекарственные препараты в асептических условиях, при входе в шлюз надевают специальную обувь, моют и дезинфицируют руки, надевают стерильный халат, 4-слойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тщательно убирают) и бахилы. Санитарную одежду стерилизуют и хранят в закрытых биксах не более 3 сут, используют один раз.
Лекарственные средства хранят в стерильных штангласах.
Стерильный вспомогательный материал хранят в закрытом виде не более 3 сут. Вскрытые материалы могут использоваться'в течение 24 ч. Срок хранения стерильной посуды (баллонов), используемой для приготовления и фасовки лекарственных препаратов в асептических условиях, составляет не более 24 ч.
Особая роль принадлежит вопросам личной гигиены персонала, осуществляющего изготовление лекарственных препаратов в асептических условиях. Главное — это способ обработки рук: тщательное мытье и обработка дезинфицирующими растворами хлоргексидина, хлорамина и др.
Другим важным условием является предварительная стерилизация жидких дисперсионных сред (растворителей), лекарственных и вспомогательных веществ, вспомогательных и упаковочных материалов (посуды, фильтров, ваты и др.), что детально отражено в приказе Минздрава СССР № 581 от 30. 04. 85 г.
Инъекционные лекарственные формы должны быть апирогенны. Пирогенными веществами (греч. руг — огонь, лат. generatio — рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу пиро- генные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с м. м. до 8 ООО ООО с размером частиц от 50 нм до 1 мкм. В основном это фосфолипидополисахаридный комплекс, адсорбированный на белковом носителе. Установлено, что пирогенные вещества образуют в основном грамотрицательные бактерии.
Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихорадочное состояние). Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутри- сосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях. В данном случае отмечается падение артериального давления, озноб, повышение температуры тела, цианоз, рвота, понос, т. е. практически страдают все органы и системы организма.
Пирогены — термостабильные вещества. Об этом свидетельствует то, что они разрушаются только при нагревании в суховоздушных стерилизаторах при температуре 250 °С в течение 30 мин. При воздействии пара под давлением (температура 120°С) в растворах с pH 8,0 пирогены разрушают только за 5 ч, а в растворах с pH около 3,2 — за 2 ч. Следовательно, освободиться от пирогенных веществ в воде и инъекционных растворах термической стерилизацией практически невозможно. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры. Отсюда ясна важность строжайшего соблюдения асептических условий изготовления инъекционных лекарственных препаратов на всех этапах, независимо от последующей стерилизации.
Существующие методы депирогенизации подразделяют на химические, физико-химические и энзиматические (последние не пригодны в фармацевтической технологии). К химическим методам относятся нагревание в водороде пероксида при 100 °С в течение 1 ч или выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5—1 % растворе калия перманганата в течение 25—30 мин. Этот метод используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др. К физикохимическим методам относят пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов.
В связи с опасностью пирогенного эффекта проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внутривенно в объемах 10 мл и-более (ГФ XI). Обязательно должны проверяться 5 % раствор глюкозы, изотонический натрия хлорида, раствор желатина. Один раз в квартал (приказ Минздрава № 573 от 30. 11.62 г.) испытание на пирогенность растворов и воды для инъекций в виде изотонического раствора производят с помощью биологического метода (ГФ XI), основанного на изменении температуры тела кролика после введения испытуемых объектов. Для этого испытуемый раствор вводят трем здоровым кроликам массой 1,5—
кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика. Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при одном из трех измерений не наблюдалось повышения температуры тела более чем на 0,6 °С по сравнению с исходной температурой тела и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4 °С. Если у одного из двух кроликов температура тела повышается более указанной, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах.
Биологическое испытание на пирогенность, несмотря на специфичность, имеет ряд недостатков, связанных с необходимостью содержания большого количества кроликов (метод экономически дорог) и с индивидуальной чувствительностью кроликов. В связи с этим в
ГФ XI указано (статья «Определение пирогенности»), что необходимо проверять индивидуальную чувствительность кроликов и для определения пирогенности не разрешается использовать кроликов-альбиносов.
Кроме официального биологического метода испытания на пирогенность, за рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus. Во ВНИИФ разработан аналогичный чувствительный, но более простой метод, основанный на способности грамотри- цательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3 % растворе калия гидроксида.
Проводятся также исследования по разработке физико-химических методов анализа пирогенных веществ, преимуществом которых является большая чуёстви- телькость, простота, доступность, сокращение экономических затрат и времени исследований.
Стерилизация (от лат. sterilis — бесплодный) — полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. Стерилизация имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм и особенно инъекционных. В данном случае следует стерилизовать посуду, вспомогательные материалы, растворители и готовый раствор. Таким образом, работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчиваться. Стерилизация имеет большое значение при создании условий асептики, необходимой как при изготовлении лекарственных форм для инъекций, так и нестерильных лекарственных форм, о чем свидетельствуют приказы Минздрава СССР № 581 и № 582 от 30. 04. 85 г.
ГФ XI определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Статья «Стерилизация», включенная в ГФ XI, тщательно переработана по сравнению с аналогичной статьей ГФ X. В ее создании принимали участие Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации, Всесоюзный научно-исследовательский институт профилактической токсикологии и дезинфекции, Научно-исследовательский институт биофизики" и др. В статью не включены ненадежные методы стерилизации, такие, как кипячение в воде, текучепаровая, имевшие место в ГФ X.
Сложность проблемы стерилизации заключается, с одной стороны, в высокой жизнеспособности и большом разнообразии микроорганизмов, с другой — термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования других методов стерилизации. Отсюда исходят требования к методам стерилизации: сохранение свойств лекарственных форм и освобождение их от микроорганизмов. Методы стерилизации должны быть удобными для использования в условиях аптек, особенно аптек лечебно-профилактических учреждений, в рецептуре которых инъекционные растворы составляют до 60— 80%.
В технологии лекарственных форм используют разные методы стерилизации: термическую стерилизацию, стерилизацию фильтрованием, стерилизацию ультрафиолетовой радиацией; радиационную стерилизацию, химическую стерилизацию.
Надежность методов зависит от соблюдения режима стерилизации.
21. 1. термическая стерилизация
21. 1. 1. Воздушная стерилизация
Этот метод стерилизации осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 180—200 °С. При этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ.
Для стерилизации воздушным методом в аптеках используют шкаф сушильно-стерилизационный марки ШСС-250I, стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы с небольшим объемом стерилизационной камеры марки ВП-10, ГП-20 и ГП-40. В крупных больничных аптеках наиболее часто используют сушильно-стерилизационные шкафы ШСС-500 и ШСС-ЮООПII и ШСС-500П и ШСС-100П (проходного типа).
Рис.
21.1. Шкаф
сушильно-стерилизационный ШСС-500П.
Шкафы ШСС имеют аналогичную конструкцию и отличаются емкостью стерилизационной камеры. ШСС- 250 с прямоугольной стерилизационной камерой односторонний, ШСС-500П — двусторонний (имеется и односторонний). В стерилизаторе предусмотрена принудительная циркуляция воздуха, имеется фильтр очистки воздуха.
На рис. 21. 1. представлен наиболее широко используемый в аптеках лечебных учреждений шкаф сушильно-стерилизационный ШСС-500П.
Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов зависит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупо
рены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невысокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна производиться в ненагретые стерилизаторы или когда температура внутри них не превышает 60 °С. Время, рекомендуемое для стерилизации, должно отсчитываться с момента нагрева воздуха в стерилизаторе дет температуры 180—200 °С.
Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, глины белой и др.) при режиме, приведенном в табл. 21. 1.
Таблица
21.1. Режим стерилизации термостабильных
порошков
Масса
образца, г
Температура,
°С
Минимальное
время стерилизационной выдержки,
мин
До
25
180
30
200
10
От
25
до 100
180
40
200
20
От
100
до 200
180
60
200
30
С целью равномерного прогрева толщина слоя по^ рошков должна быть не более 6—7 см.
Масла, минеральные и растительные, жиры, ланолин, вазелин, воск стерилизуют при следующем режиме (табл. 21.2).
Таблица
21.2. Режим стерилизации масел, вазелина
Масса
образца, г
Температура,
°С
Минимальное
время стерилизационной выдержки,
мин
До
100
180
30
200
15
От
100 до 500
180
40
200
20
Предельная масса при надежной стерилизации не должна превышать 500 г.
Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизации фильтрованием с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180 °С в течение 60 мин. Мелкие стеклянные и металлические предметы (воронки, пипетки и др.) помещают в стерилизаторы в специальных биксах.
Растворы нельзя стерилизовать в воздушных стерилизаторах, так как из-за плохой теплопроводности воздух, имеющий температуру 100—120 °С, не обеспечивает быстрый прогрев растворов до нужной температуры. Так, например, раствор натрия хлорида (объем 200 мл), помещенный в стерилизатор с температурой 120 °С, через 1 ч прогревается всего лишь до 60 °С. Горячий воздух более высокой температуры может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв флаконов вследствие разницы давления внутри и снаружи их.
Воздушный метод стерилизации широко используют в аптеках.