- •Этиопатогенетическиеиморфофункциональныеособенностихроническогогастритаудетей, больныхювенильнымхроническимартритом
- •Глава1.Обзорлитературы………………………………………….…. 13
- •Глава2.Материалыиметодыисследования……………..…………………31
- •Глава3.Клиническиеособенностихроническогогастритаудетей,больныхювенильнымхроническимартритом………….…………………43
- •Глава4.Особенностихроническогогастритаудетей,больныхювенильнымхроническимартритом……………... ..………………………58
- •Введение Актуальностьтемы
- •Задачиисследования
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимостьполученныхрезультатов
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Личный вклад автора
- •Апробация
- •Внедрениерезультатоввпрактику
- •Объемиструктура диссертации
- •Глава1 обзорлитературы
- •1.1Современныепредставленияохроническомгастритеприювенильномхроническомартрите
- •Сиднейская классификацияхроническогогастрита
- •Методыисследования
- •Общеклиническиеметодыисследования
- •Эндоскопическийметодисследования
- •Гистологическийметодисследованиябиоптатовслизистойоболочки желудка
- •Иммуногистохимический метод исследованиябиоптатовслизистойоболочкижелудканаВэб
- •АнтителакфакторуКастла
- •Неморфологическийметоддляоценки состоянияслизистойоболочкижелудка
- •Твердофазный иммуноферментный анализ(enzyme-linkedimmunosorbentassay(elisa)дляопределенияуровняIl-10,il-6,il-
- •2.2.8Визуальный иммунохроматографическийэкспресс-тестдляопределенияскрытой кровивобразцахстула«СolonViewHbи
- •Методыстатистическогоанализарезультатов исследования
- •3.1Клинико-анамнестическиеособенностиудетейсювенильнымхроническимартритомихроническимгастритом
- •3.2Клиническаяхарактеристикаювенильногохроническогоартритауобследованныхбольных
- •Глава4 особенностихроническогогастритаудетей, больныхювенильнымхроническимартритом
- •4.1ЭндоскопическиеособенностиСоЖудетей,больныхювенильнымхроническимартритом
- •Морфологическиеособенности гастритаудетей,больныхювенильнымхроническимартритом
- •Результаты неморфологическойоценки состоянияслизистой оболочки желудка
- •4.4Диагностикааутоиммунногохроническогогастритаудетей,больныхЮха
- •Оценкаэтиологическихфакторовхроническогогастритауобследованныхдетей
- •Результаты иммунохроматографическогоэкспресс-теста
- •Результаты оценки цитокиновогопрофилясыворотки кровиуобследованныхдетей
- •Глава5 алгоритм раннейнеинвазивной диагностикиэрозивных пораженийслизистойоболочкижелудкаудетей, больных ювенильным хроническим артритом
- •Глава7заключение
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
- •Приложение1
Сиднейская классификацияхроническогогастрита
Типгастрита
Острый
Хронический
«Особые» (специальные)формы:
реактивный;
лимфоцитарный;
эозинофильный;
гипертрофический;
гранулематозный;
другие.
Локализация поражения
Антральныйотдел
Теложелудка
Морфологическиеизменения
Степень воспаления
Активность воспаления
Атрофияжелудочныхжелез
Метаплазия
ОбсеменениеслизистойН. pyloriЭтиологические факторы
Инфекционные(Н. pylori)идр.
Неинфекционные:
_аутоиммунные
_алкогольный
_постгастрорезекционный
_обусловленныйприемомНПВС
_обусловленныйхимическимиагентами
Описание морфологических изменений дополняется описаниемэндоскопическихкатегорийгастритов:
Эриматозный/экссудативныйгастрит(поверхностныйгастрит);плоскиеэрозии;приподнятыеэрозии;геморрагическийгастрит;гиперпластическийгастрит;гастрит, сопровождающийсяДГР.
Дляпостановкидиагнозахроническийгастритнеобходимаоценкавсехпризнаков:локализациипатологическогопроцесса,гистологических,макроскопическихизмененийвСОЖ,этиологическихфакторов.
В1996былаопубликованаХьюстонскаяклассификацияХГ,являющаясямодификациейСиднейскойсистемы[122].ОднакоуСиднейско-Хьюстонскойклассификациисуществуютряднедостатков:отсутствие
описаниястадиитечениязаболевания(обострение,ремиссия)ифункциональнойоценкисекреторнойфункциижелудка(нормальная,повышеннаяилипониженнаясекрециясолянойкислоты)[89].МодифицированнаяСиднейскаясистемапредставленавтаблице1.
Таблица1.МодифицированнаяСиднейскаясистема
Тип хроническогогастрита |
Синонимы |
Этиологические факторы |
Неатрофический |
Поверхностный, диффузныйантральный,хроническийантральный, гиперсекреторный,типВ |
H. pylori, другие факторы |
Атрофический |
||
Аутоиммунный |
ТипА, диффузныйтела желудка,ассоциированныйспернициознойанемией |
Аутоиммунный |
Мультифокальный |
|
H.pylori,особенности питания,факторысреды |
Особыеформы |
||
Химический |
Реактивныйрефлюкс- гастрит, типС |
Химические раздражители, желчь,НПВП |
Радиационный |
|
Лучевыепоражения |
Лимфоцитарный |
Вариломорфный, ассоциированныйсцелиакией |
Идиопатический, иммунныемеханизмы,глютен,H.pylori |
Неинфекционный гранулематозный |
Изолированный гранулематоз |
БолезньКрона, саркоидоз, болезньВегенера,инородные |
|
|
тела, идиопатический |
Эозинофильный |
Пищеваяаллергия, другиеаллергены |
Аллергический |
Другиеинфекционные |
|
Бактерии(кроме H.pylori), вирусы,грибы, паразиты |
ВрамкахСиднейскойсистемыбылопредложеновыделятьдвафенотипахеликобактерногогастритаклассическийантральныйифундальный(мультифокальный)[62].Установлено,чтопрогнозХГзавитотлокализациивоспалительныхизменений.Такупациентовсантральнымастритомв1%случаеввозникаютдуоденальныеязвы(«язвенный»фенотипХГ).Прифундальномимультифокальномгастритаху1%пациентовежегодноразвиваетсяракжелудка,приэтомнизкаячастотаразвитиядуоденальныхязв(«раковый» фенотипХГ).[89].
В2008г.группаэкспертовпредложилановуюсистемуоценкигастрита
—системуOLGA(OperativeLinkforGastritisAssessment)[131,161,165].Вэтойсистемеприменяетсяоценкагистологическихпризнаковвыраженностивоспаленияиатрофиивантральномотделе(3биоптата)итележелудка(2биопата)споследующимопределениемстепениистадиихроническогогастрита.
ПодстепеньюгастритаподразумеваетсявыраженностьвоспалениявСОЖ(нейтрофильнымилейкоцитамиимононуклеарнымиклетками),подстадией—выраженностьатрофии.Такаясистемапризванадатьдостаточнополнуюхарактеристикугастритаиотразитьегодинамику.Дляоценкистадиигастритаиспользуетсявизуально-аналоговаяшкала[108,129,131,165].СистемаOLGAимеетпреимущества:определениестадииатрофиипозволяетвыявитьрискразвитияракажелудкаупациента,существуетвозможностьоценкирегрессастепенивоспаленияистадииатрофиинафоне
лечения.УчитываянеобходимостьмножественнойбиопсиииредкостьатрофическихизмененийСОЖудетей,этасистемаредкоиспользуетсявпедиатрическойпрактике.
Впоследниегодыбылразработанметод«неморфологическойбиопсиижелудка»–«BiohitGastropanel»(Финляндия),базирующийсянамикропланшетнойиммуноферментнойметодике[145].СпомощьюопределенияуровняпепсиногенаI(PGI),пепсиногенаII(PGII),гастрина–17(G–17)иантителкНРвсывороткекровиможнодиагностироватьгастрит,включаяоценкуеготяжестиилокализацию очагапоражения[120,183].
ПриатрофическомфундальномгастритеснижаетсяконцентрацияуровняPGIвсывороткекровивследствиечастичнойутратыжелезСОЖ[106].Приотсутствииизмененийвслизистойоболочкеантрума,уровеньPGIIвкровиостаетсявпределахнормыилиповышается.УпациентовприналичииатрофииСОЖобоихотделовнаблюдаетсяпадениеуровнейPGIиPGIIвсывороткекрови,ностепеньсниженияпоследнего,какправило,меньше.ПриатрофическомгастритевантральномотделеСОЖимеетместозначительноеснижениеуровняPGII[128].НизкийуровеньPGIвкровиявляетсяиммунологическиммаркеромкишечнойметаплазии[101,128,183]иракажелудка[184].
G–17в«BiohitGastropanel»расценивается,какбиомаркерсостоянияслизистойоболочкивантральномотделеСОЖ.Известно,чтогастриныпредставляютсобойпептиды,состоящиеизразличногоколичествааминокислот:гастрин–71,–52,–34,–17,–14,–6.ВкровициркулируютвосновномG–17(«малыйгастрин»)иG–34(«большойгастрин).ВG–клеткахслизистойоболочкиантральногоотделажелудка90%гастринапредставленогастрином–17,тогдакакгастрин–34присутствуетвтонкойкишке.Установлено,чтобазальныйуровеньG–17всывороткекровизависитвосновномотсекрециисолянойкислотывжелудке,втовремякакуровеньпостпрандиальногоG–17свидетельствуетоморфологическомсостоянииСОЖвантральномотделе[140].Высокийуровеньсывороточногогастрина
принизкомуровнеPGIIможетсвидетельствоватьобатрофиифундальногоотдела.ЕслисывороточныйуровеньG–17неповышается,этоявляетсяпризнакомутратыG–клетокзасчетатрофиислизистойантральногоотделаСОЖ.[138,184].Втожевремявысокийуровеньгастрина-17являетсябиомаркеромязвеннойболезни.Какправило,уровеньпепсиногенаIIприповерхностномгастритев2–3разавышепосравнениюснеизмененнойСОЖ,приэтомпроисходит снижениесоотношенияPGI/PGII[179].
По данным некоторых авторов, повышение уровня гастрина-17происходитзасчеткислотопродукциивначальномпериодехеликобактернойинфекции[110].ПовышениеуровнейPGIиPGIIотмеченоудетейприНр–ассоциированныххроническихгастритах, приэтоматрофиявСОЖвыявляетсяредко.[183].
ПовышенныйуровеньPGIIиповышениезначениесоотношенияPGI/PGIIмогутсвидетельствоватьовысокомкислотномвыбросеирискеразвитияосложненийгастроэзофагельнойрефлюкснойболезни(ГЭРБ).ПовышенныйуровеньPGIIможетуказыватьнавоспалительныйпроцессвСОЖ,вызванныйприменениемНПВС.Высокаяинформативностьметода
«BiohitGastropanel»доказанавмногочисленныхисследованияхувзрослыхбольных,однако,работыпосвященныеприменениюданногометодаудетейединичны[35].Этообьясняетотсутствиеофициальныхрекомендацийфирмы–производителяпотрактовкерезультатов «BiohitGastropanel»удетей.
ОсобенностьюсовременногоХГявляетсяутяжелениетечения,высокаячастотарецидивовизначительноечислокоморбидныхзаболеваний,связанныхсХГединымипатогенетическимимеханизмами[25,45].Толькоу10-15%детейХГявляетсяизолированнымзаболеванием.ОписанавзаимосвязьХГизаболеванийщитовиднойжелезы[55, 58],ХГиатопическогодерматита[22],ХГибронхиальнойастмы[160],ХГисахарногодиабета[10,27],ХГипатологиикостнойткани[39,199],ХГиожирения[61]удетей.Впоследниегодыпоявилисьнемногочисленные
сообщенияовзаимосвязиХГиювенильногоартрита(ЮА)удетей[20,29,40,60].
Ювенильныйартрит(ЮА)-артритнеустановленнойпричины,длительностьюболее6недель,развивающийсяудетейввозрастенестарше
16лет.ПоданнымЕ.И.Алексеевой(2011),распространенностьЮАвразныхстранахколеблетсяот0,05до0,6%натерриторииРФдостигает62,3,первичнаязаболеваемость—16,2на100тыс.,приэтомсмертностьнаходитсявпределах0,5–1%.[7]
ВтечениедлительноговременидляобозначенияЮАиспользовалсяразнообразныйспектртерминов:болезньСтилла,ювенильныйартрит,ювенильныйревматоидныйартрит(ЮРА),инфекционныйнеспецифическийартрит,ювенильныйхроническийартрит(ЮХА),деформирующийартрит.В1997годупедиатрическимсубкомитетомILAR(Международнаялигаревматологическихассоциаций)вDurban(ЮжнаяАфрика)подэтимназваниемобъединенывсеартриты детскоговозраста, имеющиехроническоетечение[11,95].РазвитиеипрогрессированиеЮХАопределяетсясочетаниемгенетическидетерминированныхиприобретенныхдефектовиммунорегуляторныхмеханизмов,запускающихпатологическуюактивациюиммуннойсистемывответнапотенциальнопатогенные,анередкоифизиологическиестимулы.Этоприводиткбыстройтрансформациифизиологическойостройвоспалительнойреакциивхроническоепрогрессирующеевоспаление,котороеявляетсянеотъемлемойчертойЮХА[44,76].
Патогенез ревматическихболезнейрассматриваетсяспозициисистемноговоспаления[30,52,53,70,78].Ревматоидныйартритприводит нетолькокраннейинвалидизации,нои кснижению качестважизнипациентов.
Клеточно-опосредованныйигуморальныйаутоиммунныйответ[51,199],системныенарушениямикроциркуляцииигемореологии[1,46],изменениемедиаторногобалансаворганизме[59,77]рассматриваются
сегоднякакобщиемеханизмыформированияЮХАвсочетаниисхроническимгастритом[1,73,74].АутоиммунныемеханизмывозникновенияЮХАиРАтесносвязанысдругимаутоиммуннымзаболеванием–аутоиммуннымгастритом[105,181,196],однакоособенностиаутоиммунногогастритаудетейсЮХАнеописаны.
ДляЮХАхарактернаактивацияклетоккакTh1,такиTh2типа,сопровождающаясягиперпродукциейпровоспалительныхцитокинов,такихкакинтерлейкин-1(IL-1),интерлейкин-6(IL-6),интерлейкин-17(IL-17),факторнекрозаопухолейальфа(TNF-а)идр.[37,162,177,180,194].Приэтомцитокиновыйпрофильможетменятьсявразличныхфазахзаболевания.Приревматоидномартритевхроническойстадииотмечаетсяувеличениечислаклеток,синтезирующихIL-6,IL-10иTNF-а.УровниIL-6иIL-8,IL-10IL-1β,TNF-аявляютсямаркерамистепениактивностиартрита[16,23].ПриэтомповышениеIL-8ассоциированоснизкойстепеньюактивностиРА.ВажноезначениепридаютIL-8,которыйрассматриваетсякакмакрофагальныймедиаторангиогенеза[26,37,82].
Втожевремяприхроническомгастродуоденитеописаныизмененияцитокиновогостатусаввиде увеличенияуровняTNF-а[42, 199],IL-8[44],IL-1,IL-6иIL-10[42,83].ОценкацитокиновогостатусаудетейсХГпроводилосьнетольковсывороткекрови,нои вжелудочномсоке[83].
ЧастотахеликобактериозаприЮХАудетейсоставляет85,7% [29].
Какизвестно,поданнымэлектронноймикроскопиираннейреакциейнаинфицированиеH.Pyloriявляетсягиперплазиямикроворсинок,чтопрепятствуетадгезиибактерийкпротоплазматическоймембране.ВдальнейшемH.Pyloriосуществляетдеструкциюклеточноймембранызасчетпродукциипровоспалительныхцитокинов[9].Всвоюочередь,цитокиныдостигаютклеточноймембраныжелудочногоэпителия,разрушивбарьерслизистойжелудка.Бактериальныефосфолипазыразрушаютслоифосфолипидовклеточнойоболочкиэпителиоцитов,переводямембранув
гидрофильноесостояние.ВсеэтоснижаетустойчивостьэпителияСОЖкагрессивномудействию солянойкислоты[103,136,182].
ПерсистированиеHРприводиткизменениюпрофиляцитокиновудетейсХГ.ВыявленыразличныесодержанияIL-6,IL-10вкровиигомогенатахбиоптатовжелудкавзависимостиотналичияинфекцииHelicobacterpylori[3].Обнаруженыпатогенетическиевзаимосвязихеликобактериозаиостеоартрита:HРстимулируетпродукциюцитокиновTNF-а, IL-1иIL-6,способствующихусугублениюостеоартрита[199].Предполагается,чтовосновевзаимосвязиинфицированияH.Pyloriипоражениясуставоваутоимуннойприродылежатперекрестныереакции,связанныесмолекулярной(антигенной)мимикриейуH.Pylori[81];возможноH.Pyloriспособствуетразвитиюилиухудшениютеченияревматоидногоартрита,взаимодействуястучнымиклетками,инициируявысвобождениемедиаторов,вызываяаллергическиереакцииворганизмехозяинапотипуреакцийгиперчувствительностинемедленногоилизамедленноготипаиснижаябарьернуюфункциюкишечника,чтоприводиткпоступлениюаллергеноввкровь[135].
Поданнымлитературы,уНР-позитивныхбольныхревматоиднымартритомчащевыявляютсягастродуоденальныеповрежденияслизистойжелудка,чемунеинфицированныхпациентов[98].Втожевремяестьсведения,чтоинфицированностьНРневлияетначастотуразвитияэрозивныхиязвенныхизменений,ноассоциируетсясморфологическимипризнакамивоспаления[20,29,40].Имеютсясообщенияорегрессииклиническихсимптомовиулучшениилабораторныхпоказателейнапротяжениидлительногопериоданаблюденийу40-73%больныхсревматоиднымартритомпослеэрадикацииH. pylori. [59,96].
Приэтомрядисследователейневыявиливзаимосвязимеждутечениемревматоидногоартритаихеликобактериозом[3,20,29,81,96,98,123,135,137,182,196].Естьданные,чтоэрадикацияНРневлияетнауровеньС-
реактивногобелка,маркеравоспалениятипичногодляхроническогоартрита
[189].
ОднакоширокомасштабныхрандомизированныхисследованийдляоценкивзаимосвязиинфекцииH.pyloriиювенильногохроническогоартритакнастоящемувременинепроводилосьиистиннаярольхеликобактериозавгенезеЮХАвнастоящиймоментнеясна.
ПомимоH.pylori,остаётсянеизученнойрольвирусныхагентов,которыетакжемогутспособствоватьвозникновениюхроническогогастрита.Впоследниегодыпоявилисьсообщенияовозможнойтриггернойролигерпесвирусов,энтеровирусов,хламидийидругихвозбудителейвформированиивоспаленияСОЖ[14,72,75,97,200].ТакжевпоследниегодыактивнообсуждаетсявопросозначенииВЭБприформированииХГулицразноговозраста[19, 55,85,86,93,166].
Известно,чтоинфекциявирусаЭпштейна–Барр(ВЭБ)относитсякнаиболеераспространеннымзаболеваниямдетскоговозраста.50%детейзаражаютсядо5лет,убольшинстваизнихболезньпротекаетсубклинически.ВирусЭпштейна–Барротноситсяксемействугерпесвирусов,кподсемействуGammaHerpesviridaeродаGymphocryptovirus.Международноеагентствопоизучениюрака(IARC)относитвирусЭпштейна–Баррк1-йгруппеканцерогеновсдоказаннойканцерогенностьюдлячеловека.Установленаегорольввозникновениитакихзаболеваний,каклимфомаБеркитта,назофаренгиальнаякарцинома,В-клеточнаялимфомауиммунодефицитных лиц[200].
УстановленавозможностьдлительнойперсистенцииВЭБвслизистойоболочкежелудкаидвенадцатиперстнойкишки,чтосопровождаетсянарушениемместныхиобщихмеханизмовнеспецифическойзащитыииммунитета[9,43,103,119,170,176,186,197,203].ИнфицированиеВЭБудетейсопровождаетсяболеечастымвыявлениемпангастритаиэрозивныхпораженийСОЖ[65,86].ИнфицированностьВЭБкоррелируетсчастотойвыявленияиуровнемаутоантителкH+/K+-АТФазепариетальныхклеток
желудкаи кфактору Касла[85,86],чтоподтверждаетсявисследованииГ.В.Волынец(2006),вкоторомчастотааутоиммунногогастритаудетей,имеющихДНК-ВЭБвслизистойоболочкежелудкасоставила85%[15].
МорфологическиеизмененияСОЖприотсутствииНРудетейсактивнойфазойхроническойВЭБ–инфекцииболеевыражены,чемудетейслатентнойфазойилиотсутствиемВЭБ–инфекции[65,90].Внастоящеевремяпубликаций,описывающихрольвирусаВЭБвформированиигастритаудетейсЮХАнаминевыявлено,однакоисследованиявэтомнаправленииведутся.
Такжепоказананеоднозначнаярольвирусныхагентов,такихкаквирусыгепатита,краснухи,Коксаки,Эпштейна–Барр(ВЭБ)вразвитиихроническихартритов[17].ВпоследнеевремябольшоевниманиеуделяетсяВЭБ:у80%больныхРАвыявляетсяповышенныйуровеньантителкВЭБ.Крометого,доказано,чтоВЭБспособствуетобразованиюревматоидногофактора[146,149,192].В-лимфоцитыбольныхРАвбольшеймереинфицированыВЭБ,чемВ-лимфоцитыздоровыхлюдей[192,193].Выявленоантигенноесходствомеждукомпонентамивирусаиучасткомß-цепимолекулHLADW4,DW14,DR,связанныхсразвитиемревматоидногоартритаиювенильногоартрита[147,171].
ВнастоящеевремядискутабельнымостаетсявопросоролисочетаннойвируснойибактериальнойинфекциивформированииХГ.
ПоданнымJunkoMinoura-Etohисоавт.(2006)[139],уH.pylori-инфицированныхпациентовантигенывирусаЭпштейна–Баррвслизистойоболочкежелудкавстречаютсядостоверночаще,чемупациентовсналичиемНР-ассоциированногогастрита.
AshishSaxenaссоавт.(2008)[144]показали,чтодостоверночащеДНКвирусаЭпштейна–Барропределяетсяупациентовскарциномойжелудкаиязвеннойболезньюжелудкаидвенадцатиперстнойкишки.НаличиеодновременноH.pyloriивирусаЭпштейна–Баррдостоверночащеотмеченоупациентовсракомжелудка(46,8%)иязвеннойболезнью(62,2%).
УдетейпривыявленииантигеноввирусаЭпштейна–БаррвСОЖвыявлялсяактивныйгастрит[47].ПоданнымВ.Н.Нелюбина(2011),степеньповрежденияслизистойоболочкижелудказависитотуровняобсемененияиспектрамикроорганизмов,присутствующихвСОЖ[54].Показано,чтоубольныхсхроническойгастродуоденальнойпатологиейвслизистойоболочкенарядусH.pyloriобнаруженоприсутствиевирусовгруппыгерпеса.РазличныепредставителиHerpesviridae(цитомегаловирус,вирусЭпштейна–Барр,варицеллазостер,герпесчеловека6-го,7-го,8-готипов)сочетаннаявируснаяибактериальнаяинфекциявстречаласьот17до44%случаев,приэтомотмеченодоминированиедеструктивныхпроцессоввСОЖ.
ВисследованииЧупрыновойМ.Ю.(2014)установлено,чтооднимизфактороврискаинфицированияСОЖвирусомЭпштейна–Барруподростковявляетсяносительствополиморфногогена–1237ТCTLR9.ПриH.pylori–ассоциированномгастритенеэффективностьэрадикационнойтерапииможетбытьобусловленаналичиемВЭБинфекции,приэтомвтечениегодапослеэрадикациисохраняетсяпродукцияантиапоптотическогобелкаbcl-2[90].
Персистированиебактериально-вирусныхагентоввСОЖсопровождаетсяособенностямииммунноговоспаления.ПриинфицированиитолькоH.pyloriместнаяреакциясопровождаетсяпродукциейIL-2,IL-6,IFN-γиTNF-α.Приперсистированиивирусов-происходитгиперпродукцияIL-1β,IL-2,IL-10,IFN-γиTNF-α.Присмешанноминфицированиииммунноевоспалениеимеетразнонаправленныйхарактер,приэтомразвиваетсяпо
«расходящейсяспирали»,чтоиобуславливаетвыраженныедеструктивныеповрежденияСОЖ[54].УчитываяособенностьиммунноговоспаленияприЮХА,рольвирусно-бактериальныхагентовприревматоидномвоспаленииостаетсяоткрытой.
АутоиммунныйгастритвпервыебылописанMcIntyreetal.в1965г.упациентовспернициознойанемией.Уэтихбольныхнаблюдалисьахлоргидрия,атрофияслизистойоболочкижелудкаиантителак
внутреннемуфакторуКастла[41].Большоеколичествопубликацийпосвященоатрофическомугастритутелажелудкаувзрослыхбольных[102,130,148, 185].
Удетей,поданнымразличныхавторов,частотавыявленияаутоиммунногогастритасоставляетот1-3%до14%[13,91].Аутоиммунныйгастритудетейдонастоящеговременинедостаточноизучен[14].Какизвестноаутоиммунныйгастритчастосочетаетсясдругимиаутоиммуннымизаболеваниями:сахарнымдиабетом1-готипа,аутоиммуннымизаболеваниямищитовиднойжелезы[57,107].
Восноверазвитияаутоиммунногогастриталежитвоспалениеслизистойоболочки(СО)фундальногоотделажелудка,вызванноевоздействиемаутоантителкпариетальнымклеткамСОЖ,чтоприводиткихатрофии[9,104,111,121,125,143].У30%больныхаутоиммуннымгастритомвыявляютсяантителапротивH+/K+-АТФазы,блокирующиефункциюпротонногонасоса[117,164].ЧастотавыявленияантителкН+К+/АТФ–азепариетальныхклетокжелудкапригастритетипаАдостигает90%ив25–30%случаевпригастритетипаВ[190].Отмеченакорреляциямеждуколичествомантителитяжестьюзаболевания.Приэтомразвивающаясядеструкцияслизистойоболочкижелудкаобусловленаантитело-икомплементзависимымиреакциями.Этоприводиткгибели
специфическихжелёз,которыезамещаютсяпсевдопилорическимижелезамиикишечнымэпителием, приводящимикатрофииСОЖ[150,163,169].
В36%случаеватрофическийфундальныйгастритсочетаетсясантральным,которыйможетбытьобусловлендлительнымперсистированиемН.pylori[116].Внекоторыхслучаях,антителакН.pyloriмогутбытьиндукторамивыработкиантителкпариетальнымклеткамжелудка,способствуяразвитию атрофическогоаутоиммунногогастрита[156, 158].
Влитературеимеютсяединичныепубликации,описывающиерольН.руlori-инфекцииприаутоиммунномгастритеудетей[125,190].Однакоимеютсясведения,отомчтоу27,7%детейсН.pylori-ассоциированным
гастритомопределяютсяантителакH+/K+-АТФазе [133].
Аутоиммунныйгастрит,неассоциированныйсНРизученнедостаточно,особенновдетскомвозрасте.ПриэтомвпубликацияхописанарольвирусаЭпштейна–Барркактриггерногофактораразвитияаутоиммунногогастрита[14,15,31].Показано,чтоэффективнаяпротивовируснаятерапияприводиткулучшениюморфологическойкартиныСОЖиисчезновениюВЭБизСОЖ,атакжеснижениюпродукцииантипариетальныхаутоантителвсывороткекровиудетей[66].
Учитывая,чтовдетскомвозрастеинфицированиеиНРиВЭБвстречаетсядовольночасто[5,18,34,79],проблемаэтиологииаутоиммунногогастритаявляетсявесьмаактуальнойвпедиатрии.
Внутренний фактор Кастла представляет собой одноцепочечныйгликопротеин,состоящийиз340аминокислотныхостатков,смолекулярнымвесомоколо44кДа.Этофермент,продуцируемыйобкладочнымиклеткамиглавных(фундальных)желёзслизистойоболочкиднаителажелудка[121].Выделяют2типаантител:
тип(блокирующиеантитела)—блокируютсайтсвязываниякобаламинавмолекулевнутреннегофактора, препятствуютзахватувитамина B12.
тип(связывающиеантитела)—блокируютдругиесайтымолекулывнутреннегофактора,участвующиевприкреплениикомплексакрецепторамклеток.ЕгорольворганизмезаключаетсявспособностисвязыватьсясвитаминомВ12иосуществлятьеговсасываниевтонкойкишке[121].
Определениеспецифическихантителкпариетальнымклеткамжелудка
ивнутреннемуфакторуКастламетодомИФАотносяткнеморфологическимдиагностическимкритериямаутоиммунногогастрита[41,109,188].Понекоторымданным,выявлениеантипариетальныхаутоантителявляетсяединственнымдиагностическиммаркеромхроническогогастритаудетей[33].ЧастотавыявленияантипариетальныхаутоантителудетейсЮХАнеизвестна.
ПатологическиеизмененияоргановпищеваренияубольныхсЮХАобусловленынетолькосистемнымвоспалением,ноиповреждающимвоздействиемлекарственныхпрепаратов,которыевтечениедлительноговременинеобходимопринимать пациентам.
ВлеченииЮХАиспользуются2основныегруппыпрепаратов[114,
153, 157, 198]:
Симптоматическиепрепараты(нестероидныепротивовоспалительныепрепараты(НПВП)истероидные(гормональные)противовоспалительныепрепараты)
Базисныепрепаратывлияютнадеятельностьклетоксиновиальнойоболочки(метотрексат,циклофосфан(циклофосфамид),азатиоприн,сульфасалазинидр.)илинепосредственнонапровоспалительныеагентывсиновиальнойоболочке(«биологическиеагенты»).
Большоеколичествопубликацийпосвященоролинестероидныхпротивовоспалительныхпрепаратов(НПВП)вразвитиихроническогогастритаприЮХА[67].Какизвестно,НПВПпостояннопринимаютнеменее68,5%больныхревматоиднымартритом(РА)и12,1%больныхостеоартрозом[51].Приэтомрискразвитияэрозивно-язвенныхповрежденийслизистойоболочкижелудкаидвенадцатиперстнойкишки(ДПК)приприемеНПВПповышаетсяв3,9раза,арисккровотеченийв8раз[28,177].ОпасностьНПВП-индуцированныхпораженийоргановпищеварительноготрактатаитсявналичиистертойклиническойкартины иобнаружениитольковострыхклиническихситуацияхпривозникновениижелудочно-кишечногокровотеченийилиперфораций[67].ВсеприменяемыевклиническойпрактикеНПВПоказываютгастротоксическоедействиезасчетвлияниянасинтезпростагландинов[28,100,178].ПатогенезгастропатийтесносвязансмеханизмомдействияНПВП:подавлениепродукциипростагландиновврезультатеблокадыферментациклооксигеназы(ЦОГ),участвующеговихсинтезе[100,178,201].ЧастотаразвитияНПВП-гастропатий,желудочныхи
дуоденальныхкровотеченийзависитнетолькоотприменяемогопрепарата,нои егодозы,продолжительностиприема[1,12,187].
Исследований,посвященныхНПВП-индуцированнойпатологиигастродуоденальнойзоныудетеймало,изученныегруппысравнительномалочисленны.Вединичныхработах,проведенныхподаннойпроблемебылапоказанавысокаячастотапораженияслизистойоболочкижелудкаидуоденумприЮРА.ПрипримененииНПВП,частотагастропатийввидеэрозивно-язвенныхпораженийСОЖудетейприсистемнойформеЮАвыявляютсячаще[99].Какправило,НПВП-гастропатииприминимальнойклиническойкартинехарактеризуютсяэндоскопическимипроявлениямипораженийслизистойоболочкижелудка(жалобысостороныЖКТпредъявляли44%детей,втовремякакявлениягастродуоденитавыявленов91%случаях)[20,29].
РольHРвгенезегастродуоденальнойпатологиидостаточновысокаупациентов,принимающихНПВП[12,28,99,100,178].ОднаковрядеработобсуждаетсявозможнаяпротективнаярольHРвразвитииНПВП-гастропатий[27].Высказываетсямнение,чтоНР,вызываяместноевоспаление,стимулируетвыработкуэндогенныхпростагландинов,обладающихцитопротективнымисвойствами,темсамымуменьшаетсяотрицательноевлияниеНПВПнаСОЖ[20,29].
Противоречивыданныеовлияниидругихгрупплекарственныхпрепаратов,используемыхвтерапииЮАнасостояниеСОЖ—глюкокортикостероидов,антицитокиновыхпрепаратов,метотрексатаибазисныхсредств[20,29,83].
ЕдиничныеисследованияпосвященырезультатамкомплекснойтерапииХГиЮХА.Так,наблюденияотечественныхисследователейдемонстрируют,чтомелоксикам(разрешенныйвРФдляпримененияудетейс12-летнеговозраста)вкомплексесэрадикационнойтерапиейилиИПП
достоверно увеличивал частоту эпителизации эрозивно-язвенныхповрежденийСОверхнихотделовЖКТс57,6% до92,8%[29].
Такжеединичныеисследованияпосвященыописаниюклинико-морфологическихособенностейХГудетей,больныхЮА.Так,показано,чтодляХГприЮАхарактернонесоответствиемеждуклиническойкартиной(жалобысостороныЖКТпредъявляют44-58%)иэндоскопическимиданными(ХГэндоскопическивыявляетсяу91-93%обследованных)[20,29,60].НафонелеченияНПВПу18,1%-29,9%детейсЮАвыявлялисьэрозивно-язвенныепораженияСОЖ,причемонидостоверночащевыявлялисьприсистемнойформеЮРА(51,7%)[21,67].
ПриморфологическомисследованиибиоптатовСОЖприЮАвыявлено,чточащевсегоприсочетанииХГДиЮАпоражаетсяантральныйотделжелудка,причемв55,77%случаевимеетместоатрофическийгастрит[20,83].Понекоторымданным,частотаатрофииСОЖвобластителадостигает42%,вантральномотделе-82%,приэтомчастотакишечнойметаплазиивантральномотдележелудкасоставляет14,5%[20,29].ГистологическиеииммуногистохимическиеисследованиябиоптатовСОЖ,антральногоотделаубольныхЮАпоказаливысокийпроцентваскулитов,снижениесодержанияВ-клеток,высокуючастотуотложенияиммунныхкомплексов.Особенночастоэтиизменениявстречалисьприсистемнойформе ЮА[20].
КислотообразующаяфункцияжелудкаудетейсЮХАчрезвычайноважна,посколькунормальнаясекреторнаяактивностьСОЖобеспечиваетнормальноевсасываниекальцияизпищи.ПриатрофическомгастритеидлительномприемеНПВС,кальцийневсасываетсявкишечникеиупациентаувеличиваетсярискостеопороза[155,163,182].Приэтомгипохлоргидрияприатрофическомгастритеможетбытьоднойизпричинразвитияжелезодефицитнойанемии.МеждутемкислотообразованиеприЮХАудетейнеизучено.
Необходимодальнейшееизучениенеморфологическихбиомаркеровгипохлоргидриииатрофии,гиперхлоргидрииигиперпепсиногенемии,эрозивныхпораженийСОЖудетейдляпервичнойнеинвазивнойдиагностикисостоянияСОЖсцельювыявлениягрупприскапоразвитиюатрофиивСОЖ,эрозивныхпораженийСОЖудетей,контроляидиспансерногонаблюдения.Длядетей,больныхЮХА,использованиенеивазивныхметодовимеетбольшуюзначимостьввидуналичия«стертой»клиническойкартиныхроническогогастритаиприменениябольшогоколичестваинвазивныхдиагностическихитерапевтическихметодов,снижающихкачествожизнипациента.
Такимобразом,подводяитогвышесказанному,следуетотметить,чтодискуссияобистиннойролиинфекцииH. pyloriиВЭБвразвитииитеченииювенильногоиревматоидногоартритов продолжается.Насегоднянеясно,выступают лионитриггерамаутоимунногопроцессаилиявляются просто
«свидетелями» разнообразных патологических изменений в СОЖ исуставах.Имеютсясвидетельства взаимногоутяжеленияХГиЮХАприихсочетании и противоречивые данные о влиянии терапии каждого иззаболеванийнатечениекоморбиднойпатологии.Всвязисэтим,необходимопроведение широкомасштабных рандомизированных исследований дляизученияэтиопатогенеза сочетаннойпатологииЮХАиХГ,дляопределенияоптимальнойтерапевтическойстратегииэтихзаболеваний.
Глава2
МАТЕРИАЛЫИМЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯ
Висследованиебыливключены106детейввозрастеот6до17лет(среднийвозраст-11,9±5,3года)сморфологическиверифицированнымдиагнозом«хроническийгастрит»,изних76детейсдиагнозомЮХА(основнаягруппа)и30детейтолькосХГ.ПрианализеособенностейклиническоговариантаитечениязаболеванияиспользовалиськлассификационныекритерииЮХА(EULAR,1997);функциональныйкласс(ФК)ирентгенологическиестадииактивностизаболевания(стадиианатомическихизменений)оценивалисьпокритериямШтейнброккера,степеньактивностиЮХАопределяласьсогласноклассификацииА.В.Долгополовой.
Обследованиепроводилосьнатрехклиническихбазах:соматическомотделениидневногостационараСанкт-ПетербургскогоГосударственногобюджетногоучрежденияздравоохранения«Детскаягородскаяполиклиника
№8»МинздраваРоссии,кардиоревматологическомотделенииСанкт-Петербургскогобюджетногоучрежденияздравоохранения«Детскаягородскаябольница№2СвятойМариныМагдалины»МинздраваРоссииивкардиоревматологическомотделенииГосударственногобюджетногоучрежденияздравоохранения«Детскаяреспубликанскаябольница»Минздрава Россииг.Петрозаводска.
ПациентыбыливключенывисследованиетолькопослеполученияположительногозаключениялокальногоэтическогокомитетаосоответствииХельсинскойдекларацииВсемирнойассоциации«Этическиепринципыпроведениянаучныхмедицинскихисследованийсучастиемчеловека»(2000)[94]и«ПравиламклиническойпрактикивРоссийскойФедерации»(2003)[68].Всебольныеи/илиихзаконныепредставителибылиосведомленыобучастиивисследованииидобровольноподписалиинформированноесогласиенапроведение инвазивныхметодов обследования.
Отборпациентовдляисследованияосуществлялсяметодомслучайнойпростойвыборкиприподтверждениидиагнозахроническогогастритасогласнорезультатамгистоморфологическогоисследования.Вдальнейшем,приотсутствииподтверждениядиагнозахроническийгастритморфологическимметодом,пациентыизобследованияисключались.Вобследованиеневключалисьлицасхроническимгастритомнафонеязвеннойболезнижелудка.
Критериидлявключениявисследование:
возрастот6до17лет;
Морфологическиподтвержденныйдиагнозхроническийгастрит.
Подтвержденныйдиагноз ювенильныйхроническийартрит.
определенныйНР–статус;
отсутствиесопутствующиххроническихнеспецифическихзаболеванийлегких,хроническойпочечнойнедостаточности,язвеннойболезнижелудкаиопухолей желудка;
информированноесогласиенаучастиевисследовании;