7.1. Мононуклеарная фагоцитарная система

Рис. 7.1. Мононуклеарная фагоцитарная система

Мононуклеарная фагоцитарная (МФ) система - это совокупность клеток, происходящих из моноцитов, обладающих фагоцитарной активностью. Кроме того, к фагоцитирующим клеткам относятся полинуклеарные фагоциты (ПМЯЛ) - нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, микроглия (на рис. затушеваны).

Важную роль в механизмах неспецифичкской защиты играют также ретикулярные, эндотелиальные клетки, которые не выполняют фагоцитарной функции, а поддерживают целостность лимфоидной ткани и кровеносных сосудов (Эндотелиальные клетки выстилают сосуды, ретикурные является основой кроветворных органов, образуются из мезенхимы).

Фагоцит, описанный И.И. Мечниковым, состоит из 7 следующих фаз:

1) Хемотаксис - движение клеток в направлении градиента молекул, выделенных микроорганизмами.

Хемотаксические факторы упорядочивают движения фагоцитов. Они воздействуют на специфические рецепторы на плазмолемме фагоцитов стимуляция которых передается на элементы его цитоскелета и изменяет экспрессию адгезивных молекул. Вследствие этого формируются псевдоподии, которые обратимо прикрепляются к элементам соединительной ткани, что обеспечивает направленную миграцию клеток.

2) Адгезия (прикрепление) клетки к объекту фагоцитоза Происходит при взаимодействии её рецепторного аппарата с молекулами на поверхности бактерии. Протекает в две стадии: -обратимая и непрочная -необратимая, прочная.

3) Захват бактерии клетки с формированием фагосомы Псевдоподии охватывают бактерию, заключая ее в мембранный пузырек - фагосому. Если бактерия инкапсулирована, то на нее садятся IgG или СЗВ. В таком случае бактерия опсонизирована.

4) Слияние гранул нейтрофила с фагосомой с образованием фаголизосомы Содержимое гранул выливается в просвет фаголизосомы (рН кислая).

5) Повреждение и внутриклеточное переваривание бактерии Гибель бактерии наступает вследствие действия на нее антимикробных веществ, далее он подвергается перевариванию лизосомальными ферментами. Бактерицидный эффект усиливается действием токсичных реактивных биоокислителей (перикисью водорода, молекул. Кислородом, супероксидными радикалами, гипохлоритом...)

Гидрофобность

Гидрофобность

Растворенній в жидкости материал

Опсонизация

Хемотаксиз

Разрушение

Переваривание

Макрофаг

Моноцит

Кислород

Рис. 7.2. Схема фаго

Рис. 7.2. Схема фагацитоза

Фагоцитоз, являясь механизмом неспецифической защиты (фагоцитироваться могут любые инородные частицы независимо от наличия иммунизации), в то же время способствует иммунологическим механизмам защиты. Это связано, во-первых, с тем, что поглощая макромолекулы и расщепляя их, фагоцит как бы раскрывает структурные части молекул, отличающиеся чужеродностью. Во-вторых, фагоцитоз в условиях иммунологической защиты протекает быстрее и эффективнее. Таким образом, явление фагоцитоза занимает промежуточное место между механизмами специфической и неспецифической защиты. Это еще раз подчеркивает условность деления механизмов защиты клеточного гомеостаза на специфические и неспецифические.

Нефагоцитарный механизм разрушения микробов характерен для ситуаций, когда микроорганизмы имеют столь большие размеры, что клетки не могут их поглощать. В таких случаях фагоциты скапливаются вокруг бактерии и выбрасывают содержимое своих гранул, уничтожая микроб большими концентрациями антимикробных веществ.

Воспалительная реакциия также относится к клеточным неспецифическим реакциям. Она является эволюционно выработанным процессом защиты внутренней среды от проникновения чужеродных макромолекул, поскольку внедрившиеся в ткань чужеродные начала, например, микроорганизмы, фиксируются в месте внедрения, разрушаются и даже удаляются из ткани во внешнюю среду с жидкой средой очага воспаления - экссудатом. Клеточные элементы как тканевого происхождения, так и выходящие в очаг из крови (лейкоциты), образуют вокруг места внедрения своеобразный защитный вал, препятствующий распространению чужеродных частиц по внутренней среде. В очаге воспаления особенно эффективно протекает процесс фагоцитоза

Гуморальные факторы внутренней среды, обеспечивающие механизмы неспецифической защиты, представлены пропердиновой системой и системой комплемента, осуществляющие лизис чужеродных клеток. При этом система комплемента, хотя и может активироваться неиммунологическим путем, обычно вовлекается в иммунологические процессы и поэтому скорее должна относиться к специфическим механизмам защиты.

Рис.7.3. Система комплемента.

Пропердиновая система реализует свой защитный эффект независимо от иммунных реакций.

К числу гуморальных факторов неспецифической защиты относят также содержащиеся в плазме крови и тканевой жидкости лейкин ы, плакины, бетализины, л и з о ц м и т.д.. Лейкины выделяются лейкоцитами, плакины - тромбоцитами крови, они оказывают отчетливое бактериолитическое действие. Еще большим литическим эффектом на стафилококки и анаэробные микроорганизмы обладают бета-лизины плазмы крови. Содержание и активность этих гуморальных факторов не меняются при иммунизации, что дает основание считать их неспецифическими факторами защиты. К числу последних следует также отнести и довольно большой спектр веществ тканевой жидкости, обладающих способностью подавлять ферментативную активность микроорганизмов и жизнедеятельность вирусов. Это ингибиторы гиалуронидазы, фосфолипаз, коллагеназы, плазмина и интерферон лейкоцитов.

Специфические механизмы защиты клеточного гомеостазиса.

Специфические механизмы защиты клеточного гомеостаза составляют основу иммунитета. Иммунитетом называют способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности. К ним относятся микроорганизмы и вирусы (инфекционный иммунитет), простейшие, грибы и черви (паразитарный иммунитет), а также клетки (в том числе раковые), ткани (в том числе пересаживаемые органы), белки и их соединения с липидами и полисахаридами {неинфекционный иммунитет). Иммунитет бывает естественный или врожденный и искусственный или приобретенный. Естественный иммунитет означает, что в организме от рождения существуют механизмы защиты от чужеродного начала. Искусственный или приобретаемый иммунитет означает, что в процессе жизнедеятельности организм, распознавая чужеродность, приобретает механизмы противодействия и защиты, получившие название иммунных. Способность к распознаванию чужеродности и формированию механизмов защиты от нее присуща каждому индивидууму от рождения, т.е. генетически обусловлена. Эта способность организма носит название иммунологической реактивности.

Иммунная система. Иммунной системой называют совокупность лимфоидных органов, тканей и клеток, а также макрофагов, вместе с продуктами их жиз­недеятельности обеспечивающих механизмы иммунитета. Лимфоид-ные органы и ткани представлены в организме вилочковой железой (тимусом), лимфоузлами, селезенкой, лимфатической тканью кишечника (аппендиксом и пейеровыми бляшками), носоглотки (миндалины), костного мозга. Поскольку эти органы и ткани способны обеспечивать иммунитет, их называют иммунокомпетентными.

Иммунная система распознает чужеродные агенты, получившие название антигенов. Буквально, антиген означает "порождающий против себя", т.е. это вещества, порождающие против себя реакцию иммунной системы, например, выработку антител. Антигены - это крупномолекулярные вещества, структура или пространственная конфигурация которых (например, аминокислотная последовательность ) не типичны для данного индивидуума, т.е. демонстрирует генетическую чужеродность. Антигенами чаще всего являются белки, но могут быть и полисахариды, липиды, полимеризованная нуклеиновая кислота. Обычно антигены локализуются на мембранах клеток, причем, антигенными свойствами обладает не вся молекула антигена, а только специфическая структура наружной части, которая называется детерминантной группой. Число детерминантных групп на поверхности клетки может быть очень большим, достигающим нескольких сотен и даже тысяч. Наиболее часто антигенами являются локализованные в мембранах гликопротеиды.

По своему происхождению антигены бывают инфекционными и неинфекционными. Неинфекционные антигены делят на аллогенные , отличающие каждого индивидуума в пределах одного вида, т.е. одного человека от другого; ксеногенные, определяющие различия особей разных видов, например, человека и лошади; аутологичные, т.е. собственные антигены индивидуума, обычно появляющиеся после мутаций. Различают также органоспецифические антигены, свойственные структурам определенных тканей и органов и отличающие их друг от друга. Тканеспецифические антигены присутствуют в тканях, имеющих специализированные гистогематические барьеры.

К иммунокомпетентным клеткам осуществляющих специфические защитные реакции относят:

1. дендритные антиген-представляющие клетки (АПК), которые захватывают антигены и представляют (презентируют) их лимфоцитам в переработанном виде, обусловливая тем самым "запуск" иммунных реакций.

1. лимфоциты - основные клетки, обеспечивающие развитие и течение иммунных реакций - путем непосредственного участия в них (эффекторные клетки) или регуляторных воздействий на другие клетки. В-лимфоциты способны выполнять роль АПК. Лимфоциты образуют несколько функционально специализированных групп (субпопуляций), постоянно мигрируют (рециркулируют) в организме и взаимодействуют как друг с другом, так и с клетками других типов посредством адгезивных контактов и цитокинов.

2. макрофаги, которые, наряду с участием в реакциях неспецифической защиты, могут выполнять функции как АПК, так и эффекторных клеток иммунных реакций.

Антиген-представляющие клетки располагаются на главных путях поступления антигенов в организм (в коже и слизистых оболочках), откуда, захватив антигены, они мигрируют в периферические органы иммунной системы, где представляют антигены лимфоцитам.

Функции АПК:

1. Захват нативного (неизмененного) антигенного материала путем фагоцитоза, пиноцитоза или рецепторно-опосредованного эндоцитоза;

2. Частичный протеолиз (процессинг) антигенного материала

3. Представление АГ распознающим их лимфоцитам;

4. Секрецию растворимых медиаторов (преимущественно ИЛ-1), которые вызывают активацию лимфоцитов.

Рис. 7. 4. Схема кооперации клеток в иммунном ответе

Т-лимфоциты, за счет содержащихся на их поверхности специфических рецепторов, обладают способностью определять чужеродность детерминантной группы антигена, снимать антиген с поверхности макрофага, связываясь с ним. Связывание антигена с рецептором Т-лимфоцита вызывает активацию Т-лимфоцита, образование в нем и секрецию особого белка, названного интерлейкин-2. На мембранах Т-клеток образуются специальные рецепторы к интер-лейкину, после связывания с которыми этот белок вызывает стимуляцию процессов деления и дифференцировки Т- клеток с образованием клонов или популяций клеток-эффекторов. Одни из них сами способны к уничтожению антигена (Т-киллеры), другие являются посредниками для вовлечения в иммунный ответ В-лимфоцитов (Т- хелперы).

Передача информации об антигене В-клеткам осуществляется Т-лимфоцитами- хелперами с обязательным повторным участием макрофагов. Макрофаги снимают с поверхности Т-лимфоцитов анти-генрецепторные комплексы, концентрируют их на своей поверхности в виде "обоймы", ориентируя детерминантами наружу, и передают "обоймы" антигенных молекул В-лимфоциту. В-лимфоцит не способен реагировать на единичные молекулы антигена, для его активации необходима подготовленная Т-лимфоцитом и макрофагом "обойма" молекул антигена. Так осуществляется передача специфической информации об антигене от Т- лимфоцита к В-лимфоциту. Кроме этого специфического сигнала Т-клетки передают В-лимфоцитам и второй неспецифический сигнал в виде гуморального стимула. Получившие специфический и неспецифический стимулы В-лимфоциты пролиферируют с дифференцировкой в разные клоны эффекторных клеток, образуя при этом плазматические клетки, начинающие секрецию иммуноглобулинов.

Макрофаги участвуют в иммунном ответе и за счет других, присущих им, функциональных свойств. Являясь фагоцитами, они удаляют из внутренней среды организма избыточные количества антигена, которые могут блокировать включение лимфоцитов в иммунный ответ. Благодаря секреторной активности, макрофаги выделяют во внутреннюю среду отдельные компоненты системы комплемента (С2-С5), а также интерферон и лизоцим. Выделяемые макрофагами вещества входят в большую группу гуморальных медиаторов (химических посредников) иммунных реакций.

Иммунный ответ на собственные макромолекулы, обладающие детерминантными группами, например, детерминанты белков главного комплекса гистосовместимости, за исключением "забарьерных" тканей, в физиологических условиях отсутствует. Это явление получило название естественной иммунологической толерантности.

Это состояние, при котором не дает специфического иммунного ответа на тот или иной АГ.

Например, любой нормальный организм толерантен к своим собственным АГ.

Идентичные близнецы толерантны по отношению к АГ друг друга.

Временная толерантность развивается при беременности по отношению к тканям эмбриона.

Искусственно получить толерантность удалось П. Медовару и М. Гашену. Для этого по Медовару, необходимо взвесь клеток (например, лейкоцитов крови), взятых у мышей одной генетически чистой линии («серой»), ввести еще не рожденным эмбрионам (внутриматочно) другой генетически чистой линии («белой»). После рождения такие «белые» мышата, получившие ткань «серых» в период внутриутробного развития, не будут давать иммунного ответа на ткань «серых» мышей, не будут эти ткани отторгать.

Главным условием возникновения толерантности к какому-либо АГ. Является то обстоятельство, что первичный контакт данного АГ происходит с еще незрелой, несформировавшейся эмбриональной иммунной системой. (Если первичное соприкосновение антигена происходит со зрелой иммунной системой, имеет место нормальный иммунный ответ).