6 курс / Эндокринология / Доклад
.docГипофиз часто называют нижним придатком мозга. Это непарное образование удлиненно-округлой формы, несколько уплощенное в переднезаднем направлении. Гипофиз, заключенный в плотную (фиброзную оболочку, располагается в турецком седле. Снаружи гипофиз порыт твердой оболочкой головного мозга, которая натягивается между передними и задними наклоненными отростками клиновидной кости и спинкой седла и которая срастается с оболочкой гипофиза. Натянутая таким образом пластинка твердой оболочки, диафрагма, образует как бы крышу над гипофизарной ямой. В диафрагме седла имеется небольшое отверстие, через которое проходит воронка Посредством ее гипофиз связан с серым бугром, расположенным на нижней стенке III желудочка. С боковых сторон гипофиз окружен пещеристыми синусами. Размеры гипофиза весьма индивидуальны: переднезадний колеблется от 5 до 11 мм, верхний – от 6 до 7 мм, поперечный – от 12 до14 мм; масса 0,3 – 0,7 г. Масса нейрогипофиза у взрослого человека составляет 0,1 г.
Нейрогипофиз на разрезе имеет серовато-желтый цвет, что обусловлено наличием пигмента. В задней доле выделяют заднюю главную часть и срединное возвышение.
Иннервация: к дистальной части гипофиза по стенкам приходящих к ней сосудов направляются нервные волокна от внутреннего сонного сплетения (от верхнего шейного узла симпатического ствола), к задней доле по воронке следуют нервные волокна от ядер гипоталамуса и ядер, расположенных в области над зрительным перекрестом. Иннервируют гладкую мускулатуру сосудов.
Кровоснабжение: каждая доля имеет раздельное кровоснабжение, причем в нем принимают участие анастомозирующие между собой верхние и нижние гипофизарные артерии. Первые отходят от внутренней сонной артерии и от задних соединительных артерий. Нижние гипофизарные артерии также отходят от внутренней сонной артерии. Не разветвляясь в дистальной части гипофиза, эти сосуды следуют в нейрогипофиз, где уже ветвятся вплоть до капилляров. Венозные капилляры нейрогипофиза, сливаясь, образуют венулы, а последние переходят в портальные (воротные) вены гипофиза. Эти вены поступают в дистальную часть (аденогипофиз).
Гистология. Под микроскопом нейрогипофиз выглядит как густо переплетенная сеть капилляров, питуицитов и безмякотных нервных волокон, содержащих большое количество гранул. Эти нейросекреторные нейроны берут начало в супраоптической и паравентриулярной областях гипоталамуса. Аксоны направляются отсюда вентрально и каудально и оканчиваются луковицеобразными расширениями на капиллярных сетях (синаптоподобные контакты).
ВП состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly. У большинства млекопитающих в позиции 8 находится аргинин (аргинин-вазопрессин, AVP), у свиней и некоторых родственных животных — лизин (лизин-вазопрессин, LVP). Между остатками Cys1 и Cys6 формируется дисульфидная связь.
ОТ отличается от ВП только тем, что на месте фенилаланина стоит изолейцин в кольце и лейцин на месте аргинина в концевой части молекулы.
ВП и ОТ синтезируются в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Причем синтез ВП осуществляется преимущественно в 1-м, а ОТ во 2-м.
Гены синтеза нонапептидов локализованы в 20 X хромосоме. Кодируют сам гормон и белок переносчик. Для ВП это нейрофизин II, для ОТ – нейрофизин I. После синтеза прегормон упаковывается в секреторные гранулы, они транспортируются по аксону со скоростью 1 – 3 мм/ч. По ходу транспорта в нейросекреторных гранулах происходят очень важные биохимические и конформационные перестройки. Из 9-аминокислотной цепочки путем амидирования и транслокации двух цистеинов образуется кольцевая шестичленная молекула, которая способна к нековалентной связи с белками-переносчиками нонапептида – нейрофизинами. Связавшись с маленькой молекулой нонапептидного гормона, нейрофизины сохраняют активную форму последнего продлевают период его существования в теле нейросекреторного нейрона и, что особенно важно, в терминали его аксона в задней доли гипофиза. Последовательность секреции нонапептида из терминалей такова:
1. На мембране крупноклеточного нейрона генерируется потенциал действия, достигающий терминального отдела аксона.
2. Вследствие деполяризации происходит вхождение натрия в терминаль и выход из нее калия.
3. Эти процессы приводят к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция в терминаль.
4. Кальций обуславливает движение гранул по микрофиламентам к плазмалемме, их слияние с плазматической мембраной, что приводит к экзоцитозу вазопрессина.
5. Собственно экзоцитоз.
6. «Пустые» везикулярные мембраны возвращаются в клетку, где впоследствии разрушаются в лизосомах.
7. Затем все возвращается к состоянию покоя. С помощью энергозависимых насосов устанавливается натриево-кальциевое равновесие и восстанавливается мембранный потенциал. Необходимая для этого процесса энергия обеспечивается макроэргической молекулой АТФ.
Регуляция функций. Физиологические стимулы. Снижение осмотической концетрации плазмы сопровождается уменьшением в ней уровня ВП, что связано с влиянием на гипоталамо-гипофизарную нейросекреторную систему импульсов с центральных осморецепторов, локализованных в области супраоптического ядра, и периферических осморецепторов, обнаруженных в печени и почках. Важное значение для регуляции секреции ВП имеет влияние волюморецепторов. А так же импульсы с барорецепторов каротидного синуса. С этими рефлексами связано усиленное отделение ВП при кровопотере, переходе в вертикальное положение. Среди факторов, способствующих секреции ОТ, следует назвать различные виды раздражения половых органов у самок, акт родов; у самцов секреция ОТ описана во время полового акта. Еще один фактор это раздражение рецепторов соска во время акта сосания.
Патологические стимулы. Секреция гормонов нейрогипофиза увеличивается в ответ на болевой стимул. Как уже было сказано, кровотечение увеличивает секрецию ВП.
Фармакологические стимулы. Секрецию вазопрессина повышают также ацетилхолин, гистамин, дофамин и др. Ингибиторы секреции— натрийуретические пептиды, ГАМК, глюкокортикоиды. Адреналин подавляет секрецию ОТ.
Оба гормона при секреции поступают в русло крови. Некоторая часть ВП и ОТ связана с белками. Эритроциты не связывают гормоны нейрогипофиза. Поступившие в кровь гормоны быстро разрушаются. В течение нескольких минут их концетрация снижается вдвое. Ферментативные процессы, с помощью которых печень и почки инактивируют вазопрессин, выяснены недостаточно точно, но, по-видимому, включают начальное восстановление дисульфидного мостика, а затем расщепление связи между 1-м и 2м остатком аминопептидазой. Дальнейшее разрушение, а также продукты пептида, попадающие в плазму и/или мочу, в настоящее время неизвестны. Какая то часть вазопрессина не разрушается и экскретируется с мочой в интактном виде. Это количество может значительно варьировать, но обычно весьма мало по сравнению с метаболизируемой фракцией. ОТ в значительной степени инактивируется в печени. Почки не только экскретируют гормоны. Их ткань инактивирует их. ВП разрушается в крови плацентарными ферментами (например, цистиниламинопептидазой), вследствие чего в обычно III триместре беременности возникает гестагенный несахарный диабет, самостоятельно проходящий после родов. Во время беременности в плазме крови появляется высокоактивная окситоциназа. Этот фермент так же образуется в плаценте, действует как аминопептидаза. Под ее влиянием в молекуле ОТ происходит разрыв пептидной связи.
Эффекты гормонов нейрогипофиза опосредуются специфическими рецепторами. Существуют 4 типа ОТ-ВП рецепторов. V1a, V1b, V2 и OT. Первые 3 это собственно рецепторы ВП. Следует отметить, что и ВП и ОТ могут связываться как со своими собственными рецепторами, так и с рецептором др.др. Однако сродство ВП к ОТ рецепторам и наоборот меньше, чем для своих собственных. Эти рецепторы относятся к супрасемейству метаботропных рецепторов, связанных с G-белком. Такие рецепторы характеризуются наличием 7 трансмембранных доменов, соединенных 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями.
Рецептор V1a локализован в мембранах гладких мышц и опосредует прессорное действие вазопрессина путем активации фосфолипазы C. Такие рецепторы обнаружены также в головном мозге, печени, почках и других органах. Рецептор V1b выявлен в аденогипофизе. Рецептор V2 локализован в почке и оказывает свое влияние через сопряженный с ним аденилатциклазный путь трансмиссии гормонального сигнала. Физиологические эффекты ассоциирующие с действием вазопрессина на один из этих субтипов рецепторов проявляются увеличением величины фосфорилирования специфических протеинов через активацию протеинкиназ А, или зависимых от кальций-кальмодулина.
Посредством связывания ВП с группой V1 рецепторов активируются фосфолипазы. Эффект вазопрессина на транспорт воды через V2 рецептор связан с особыми транспортными белками — аквапоринами. Взаимодействуя с V2-рецептором, вазопрессин обеспечивает как трансцеллюлярный транспорт воды (из внутриканальцевой жидкости через водные каналы аквапоринов-2 апикальной мембраны, микротубулярную систему клеток и через аквапорины-3 и -4 базолатеральной мемебраны в интерстициальное перетубулярное пространство), так и парацеллюлярный транспорт воды (через межклеточные плотные соединения).
ОР находятся, помимо гладких мышечных клеток стенки матки, в миоэпителиальных клетках молочных желез, почках, сердечно-сосудистой системе, в яичках, половом члене, тимусе, поджелудочной железе, жировой клетчатке. Как было сказано выше, ОТ рецептор связан с G-белком.Белок G— белок, связывающий гуанозин, передающий информацию с поверхности клетки вглубь нее с последующей активацией различных ферментов. ОТ увеличивает содержание кальция в цитоплазме (увеличение сократимости миометрия). Под действием Ок содержание и активность внутриклеточного кальция в миометрии увеличиваются несколькими путями:
— через систему белков G растет активность фосфолипазы С и высвобождается кальций из внутриклеточных запасов;
— облегчается переход внеклеточного кальция в клетки миометрия.
Эффекты гормонов нейрогипофиза разнообразны.
Стимуляция V1a рецепторов вызывает сужение сосудов. Стимуляция V1b рецептора увеличивает секрецию АКТГ, тиреотропного гормона, соматотропина и др.
Стимуляция V2 рецепторов вызывает повышение проницаемости стенки канальцев для воды, ее реабсорбцию и концентрирование мочи. Нейропептид вазопрессин поступает по аксонам экстрагипоталамической системы в другие отделы мозга (лимбика, средний мозг) и участвует в формировании жажды и питьевого поведения, механизмах терморегуляции, в нейрохимических механизмах памяти, формировании биологических ритмов и эмоционального поведения. ВП стимулирует секрецию инсулина, повышает синтез в печени антигемофилического глобулина А, продукцию фактора Виллебрандта.
Основная функция ОТ проявляется при родах. Он усиливает маточные сокращения. С течением беременности число рецепторов к ОТ в матке увеличивается. Растяжение шейки матки приводит к выбросу ОТ в кровь( рефлекс Фергюсона). В этом случае увеличивается и лактация, т.к. ОТ вызывает сокращение миоэпителиальных клеток молочной железы. Косвенным путем ОТ стимулирует процесс синтеза молока. Под действием ОТ нарастает секреция пролактина. ОТ, действуя через ЦНС на сердечно-сосудистую систему, вызывает гипотензию, увеличение гломерулярной фильтрации в почках и натрийуреза, в том числе через натрийуретический предсердный пептид. Есть данные, что ОТ, кроме репродукции, участвует в регуляции расслабления сердца и сосудов, поведенческих функций, обусловленных действием нервной системы (половое поведение, поведение в обществе, памяти.)
Метаболические эффекты ВП и ОТ заключаются в стимуляции гликогенолиза в печени, а так же в уменьшении концентрации уровня свободных жирных кислот в крови.
ОТ играет важную роль в инициации материнского поведения сразу после родов. Центральное введение ОТ нерожавшим крысам, подвергшимся влиянию эстрогена, вызывает запуск полного комплекса материнских реакций. Свой вклад в реализацию материнского поведения имеет и ВП. Введение антагониста V1 рецепторов вызывает блокаду переносов детенышей, нарушение позы кормления.
Перекрестные связи внутри гормональной оси PL, OT, VP. ОТ повышает высвобождение PL. Выработку и секрецию PL так же стимулирует ВП. С другой стороны, ПЛ усиливает секрецию ОТ, но может и подавлять.
Отклонения в деятельности нейрогипофиза могут носить характер гипо- и гиперфункции. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.
При несахарном диабете уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубочках почек. Патогенез заболевания обусловлен неадекватной секрецией вазопрессина (несахарный диабет центрального происхождения) или сниженной реакцией почек на действие гормона (нефрогенная форма). Реже причиной несахарного диабета становится ускоренная инактивация вазопрессина вазопрессиназами циркулирующей крови. На фоне беременности течение несахарного диабета становится более тяжелым из-за повышения активности вазопрессина или ослабления чувствительности собирательных трубочек.
Больные несахарным диабетом выделяют за сутки большое количество (> 30 мл/кг) разбавленной (< 200 мосм/кг) мочи, страдают от жажды и пьют много воды (полидипсия). Для дифференциальной диагностики центральной и нефрогенной форм несахарного диабета используют десмопрессин. Этот аналог вазопрессина оказывает лечебное действие только при центральной форме. При врожденной и психогенной полидипсии осмотическое давление крови снижено, при несахарном диабете — увеличено.
Эндокринный дисбаланс, возникающий вследствие дефицита вазопрессина, может обусловливать особенности онтогенеза почек, которые становятся причиной снижения их концентрационной способности .
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона - неполное подавление секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии. Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием крови (< 270 мосмоль/л). Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги, кома.
Патогенез синдрома обусловлен снижением функции осморецепторов гипоталамуса, нарушением механизмов обратной связи, ростом чувствительности собирательных трубочек к низким концентрациям АДГ. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объемов воды (внутрь или в вену). Напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.
Первичный ночной энурез встречается у 15% детей пятилетнего возраста, затем с каждым годом его частота уменьшается. Энурез сохраняется у 1% подростков и взрослых людей. Важным фактором в развитии заболевания является наследственная предрасположенность. Если оба родителя страдали энурезом, то у ребенка риск составляет 11%, если был болен один родитель, риск снижается до 43%. Патогенез обусловлен нарушением биоритмов секреции вазопрессина и большой глубиной сна.
Ночью секреция вазопрессина становится необычно низкой. Ребенок не пробуждается при переполнении мочевого пузыря и мочеиспускании. Для лечения применяют десмопрессин в виде капель в нос. Под влиянием этого аналога вазопрессина «влажные ночи» полностью исчезают у 52 % детей, становятся реже вдвое — у 32 %.
В медицинской практике применяют адиурекрин, получаемый из задней доли гипофиза крупного рогатого скота, а также синтетические препараты — аналоги вазопрессина