3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

Наличие диабета на 33–37% увеличивает летальность у пациентов с ишемической кардиомиопатией, а при неишемических формах прогноз не ухудшается (BEST). C другой стороны, у пациентов с диабетом присоединение СН было связано с почти 9– кратным повышением летальности (с 3,7 до 32,7 на 100 пациентов–лет).

При хронической гипергликемии возможно повреждение миокарда (глюкозотоксичность), не связанное с коронарным атеросклерозом, о чем свидетельствует повышение содержания высокочувствительного тропонина в плазме крови, коррелирующее с уровнем гликированного гемоглобина (Rubin J., et al., 2012).

СН ассоциируется с резистентностью к действию инсулина, что приводит к гиперинсулинемии, которая способствует гипертрофии сердца и сосудов, ускоряющих прогрессирование СН. Этот механизм может помочь в объяснении худшего прогноза СН у пациентов с диабетом, по сравнению с пациентами без диабета (SOLVD).

Декомпенсация диабета приводит к накоплению гликированного гемоглобина HbA1c, который обладает повышенным сродством к кислороду, и усилению гипоксии. Риск развития СН повышается на 15% на каждый 1% прироста HbA1c. Повышение уровня гликемии на 1 ммоль/л увеличивает риск госпитализации в связи с декомпенса-

цией СН на 10% (ONTARGET, TRANSCEND).

В то же время взаимосвязь повышения гликемии и смертности не является линейной. Гипергликемия у пациентов, госпитализированных с СН, не была связана с повышением 30–дневной и годовой смертности. Более того, у пациентов с гликированным гемоглобином выше 7,2% 2–летние исходы были значительно лучше, чем у пациентов с более низким уровнем показателя (Tomova G.S., et al., 2012). В ретроспективном когортного исследования зависимость смертности и HbA1c имеет U–образный характер с минимумом в диапазоне 7,1–7,8% (Aguilar D., et al., 2009).

Мета–анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что интенсивный контроль гликемии не влияет на риск развития СН у пациентов с диабетом

2 типа (Castagno D., et al., 2011).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.

ИАПФ относятся к основным средствам лечения систолической СН и повышают чувствительность тканей к действию инсулина. По данным исследования HOPE у пациентов с диабетом без дисфункции ЛЖ рамиприл снижал вероятность развития СН на 23%, а также риск ИМ, инсульта, сердечно–сосудистую и общую смертность.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин.

Метформин ранее не рекомендовали при СН ввиду опасений лактацидоза. Однако в ряде рандомизированных исследований показано снижение общей смертности на 14–35% у пациентов с СН при лечении метформином, по сравнению с другими пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином. Поэтому метформин может использоваться у пациентов с СН в соответствии с обычными показаниями и, более того, использоваться для вторичной профилактики сердечно–сосудистых собы-

тий (ESC, 2008; REACH, 2010).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа–глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы–4, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Для компенсации диабета при выраженной СН рекомендуют использовать инсулин, как более эффективное и быстродействующее средство. При застойных явлениях в кишечнике пероральные препараты всасываются плохо.

Ранняя инсулинотерапия может начата, если целевой уровень глюкозы не достиг-

нут (ESC, 2008).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны.

У 5–7% пациентов при лечении глитазонами вследствие задержки жидкости появляются легкие или умеренные отеки. Глитазоны повышают на 13% частоту госпитализаций по поводу СН, а частоту смерти от СН в 2,6 раза и, в то же время, не увеличивают общую смертность (PROactive, RECORD). Глитазоны не рекомендуются при симптомной СН и противопоказаны при СН III–IV ФК.

231

Другие заболевания и состояния

Беременность и лактация

Беременность

Любая степень нарушения утилизации глюкозы во время беременности расценивается как диабет беременных. Примерно в 7% случаев беременность осложняется диабетом беременных, который ассоциируется с повышением в 7,4 раза риска диабета 2 типа в будущем.

Согласно современным рекомендациям (ADA, WHO) cкрининг диабета беременных нужно проводить как можно раньше при высоком риске диабета: при выраженном ожирении, рождении крупного плода, анамнезе диабете беременных, глюкозурии, поликистозом яичников, семейным анамнезом диабета 2 типа.

Для диагностики диабета обычно проводят тест со 100 г глюкозы и контролем гликемии натощак в венозной плазме и через каждый час в течение 3 ч. Для постановки диагноза требуется чтобы 2 из 4 значений глюкозы плазмы превышали пороговые

уровни: 5,3 ммоль/л натощак, 10,0 ммоль/л через 1 ч, 8,6 ммоль/л через 2 ч, 7,8 ммоль/л через 3 ч. Заметим, что глюкозурия может появляться у беременных без гипергликемии.

Диабет беременных повышает летальность плода во внутриутробном периоде и новорожденных, поэтому показана коррекция углеводного обмена.

Через 6 нед после окончания беременности необходимо уточнить диагноз: диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия натощак или нормогликемия. В большинстве случаев диабета беременных регуляция углеводного обмена приходит к норме после родов.

Случаи диабета 1 или 2 типа встречаются реже – у 0,5% беременных.Беременность утяжеляет течение диабета и способствует раннему развитию осложнений (нейропатии, нефропатии, ретинопатии), повышению риска диабетического кетоацитоза. Любые тяжелые макро– и микроангиопатические осложнения диабета считаются противопоказанием для беременности.

При диабете чаще развиваются пороки развития плода и самопроизвольный аборт. При гипергликемии в 3 триместре возможны гипоксия и внутриутробная гибель плода, макросомия, многоводие и преждевременные роды.

Ввиду возможности негативного влияния аномальной гликемии на риск врожденных аномалий рекомендуют контролировать гликемию максимально близко к норме с помощью инсулина. Целью лечения является достижение гликемии натощак в капиллярной крови 5,3 ммоль/л и постпрандиальной (через 2 ч после еды) гликемии 6,7 ммоль/л.

232

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин, метформин, глибенкламид

При беременности используется только инсулин, доказавший свою безопасность в многочисленных исследованиях. Инсулин – единственный препарат, снижающий заболеваемость плода. Человеческий инсулин назначают, если диетотерапия не позволяет поддержать уровень гликемии натощак не более 5,8 ммоль/л или через 2 ч после еды не более 6,7 ммоль/л.

Дозы препарата подбирают для поддержания гликемии ниже указанных границ. Обычно применяют инсулин короткого действия и средней продолжительности перед завтраком и ужином. По–видимому, более эффективно четырехкратное введение инсулина: короткого действия перед едой и инсулина средней длительности на ночь.

Заметим, что в первой половине беременности повышается чувствительность к инсулину и его потребность снижается примерно на 50%, по сравнению с таковой до беременности. Во второй половине беременности развивается инсулинорезистентность, обусловленная гормонами плаценты, и потребность в инсулине повышается приблизительно на 50%, по сравнению с таковой до беременности. Поэтому беременным требуется частый подбор дозы инсулина, например, в 1 триместре 0,6 ед/кг, во 2 триместре 0,7 ед/кг, а в 3 триместре – 0,8 ед/кг.

Прием метформина после 20 нед беременности при гестационном диабете безопасен для матери и плода по данным рандомизированного исследования MiG и более удобен для женщин. Однако у детей 2 лет отметили увеличение подкожного жира при отсутствии увеличения количества общего жира в организме.

Опыт безопасного применения глибенкламида также достаточен, что допускает применение последнего вместе с метформином при беременности (IDF, 2009; NICE; CDA). Для исключения риска гипогликемии плода (может сохраняться 4–10 дней после родов), глибенкламид рекомендуют отменить за 2 недели до родов.

Данные экспериментальных исследований на животных показали безопасность ситаглиптина, однако недостаточно информации по безопасности препарата у беременных женщин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, глиниды, ингибиторы альфа– глюкозидазы, препараты сульфонилмочевины.

Глипизид и глимепирид, в отличие от глибенкламида, вызывали небольшие токсические реакции плода в эксперименте, вероятно в связи с гипогликемией.

Пока мало изучено влияние акарбозы, глинидов и глитазонов на плод, поэтому от применения этих препаратов нужно воздержаться.

Безопасность искусственных заменителей сахарозы при беременности не доказана, поэтому их следует ограничить.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.

У ИАПФ выявлен тератогенный эффект и описаны серьезные перинатальные осложнения (почечная недостаточность и даже смерть плода), если матери принимали препарат в последние два триместра.

Особенности диагностики диабета

При беременности снижается время жизни эритроцитов и таким образом уменьшается экспозиция гипергликемии, что может привести с снижению содержания гликированного гемоглобина.

Особенности ведения беременных

Диабет беременных не является показанием для кесарева сечения или родов до 38 нед. Сохранение беременности более 38 нед повышает риск макросомии плода и не снижает частоту кесарева сечения, поэтому рекомендуется родоразрешение в срок 38 нед.

233

Таблица 13–3

Категории риска при беременности (FDA)

Категория Препарат

ВПрепараты сульфонилмочевины (глибенкламид), инсулин, метформин, ситаглиптин, троглитазон

СПрепараты сульфонилмочевины (глипизид, глимепирид), ИАПФ (1 триместр)

D ИАПФ (2–3 триместр)

Лактация

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа–глюкозидазы, инсулин, ИАПФ, метформин.

Инсулин не секретируется в молоко и безопасен во время кормления ребенка. Метформин проникает в молоко незначительно (<0,4%) и допускается при лактации

(IDF, 2009).

Ингибиторы альфа–глюкозидазы имеют низкую биодоступность, высокую молекулярную массу и водорастворимость, поэтому проникновение этих препаратов в молоко в клинически значимых количествах маловероятно.

Поскольку новорожденные очень чувствительны к действию ИАПФ, их применение в первый месяц жизни ребенка нежелательно. Каптоприл и эналаприл проникают в молоко в малых количествах. British National Formulary допускает прием эналаприла у кормящих матерей.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ингибиторы дипептидилпептидазы–4 (ситаглиптин), препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, толбутамид).

Ввиду потенциальной опасности гипогликемии препараты сульфонилмочевины считаются нежелательными во время кормления. Среди препаратов сульфонилмочевины второго поколения лучше всего связываются с белками глипизид и глибенкламид, поэтому они меньше проникают в молоко. Глиниды мало исследованы.Проникновение ситаглиптина в молоко беременных женщин не изучено.

Злоупотребление алкоголем

При 12–летнем проспективном наблюдении выявлено, что употребление алкоголя 15–29 г/сут привело к снижению риска диабета 2 типа на 36%. По–видимому, при употреблении алкоголя 50 г/сут и более риск заболевания не изменяется. Кроме того, у пациентов с диабетом 2 типа употребление алкоголя ассоциировалось со снижением риска фатального ИМ и смерти от ИБС на 24–41%, по сравнению с пациентами, практически не употребляющими алкоголь.

Алкоголь не метаболизируется в глюкозу и подавляет глюконеогенез. Поэтому если пациенты с диабетом, принимающие инсулин или антигипергликемические препараты, употребляют алкоголь без достаточного количества пищи, то может развиться гипогликемия. Также риск гипогликемии у пациентов с диабетом 1 типа повышается после завтрака, если накануне вечером был умеренный прием алкоголя.

Умеренное потребление алкоголя с пищей при хорошо контролируемом диабете не влияет существенно на уровень глюкозы в крови.

Рекомендуют отказаться от алкоголя во время беременности или при злоупотреблении в анамнезе. Желательно снизить или полностью прекратить потребление алкоголя при наличии панкреатита, дислипидемии, особенно гипертриглицеридемии, или нейропатии.

234

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, ингибиторы альфа–глюкозидазы, ИАПФ, инсулин.

Глитазоны снижают минеральную плотность костей и могут повысить риск переломов, который выше среди пациентов с диабетом в 2–3 раза (Health ABC Study). Злоупотребление алкоголем также является фактором риска переломов.

При жестком контроле гликемии, особенно инсулинами, может быть опасны гипогликемические состояния, вызванные употреблением больших доз алкоголя.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, глиниды, препараты сульфонилмочевины.

При приеме препаратов сульфонилмочевины, глинидов и алкоголя возрастает риск гипогликемических реакций.

Метформин при употреблении больших количеств алкоголя может вызвать лактацидоз. В то же время можно принимать метформин при минимальном потреблении алкоголя и нормальной функции печени.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: толбутамид, хлорпропамид.

Употребление алкоголя совместно с хлорпропамидом и толбутамидом может привести к дисульфирам–реакции. Применение дисульфирама при диабетической полинейропатии не показано.

Особенности лечения гипогликемии

При значительном потреблении алкоголя возможна гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы. При гипогликемии вводят глюкозу только после 100 мг тиамина (В1) внутривенно ввиду риска энцефалопатии Вернике.

Инфекция

При диабете снижается иммунитет и возрастает риск инфекционных заболеваний. Например, частота инфекции мочевыводящих путей возрастает почти в два раза, составляя 6% у мужчин и 30% у женщин с диабетом.

В период инфекционного воспаления повышается потребность в антигипергликемических средствах. В то же время следует учитывать и большую сложность контроля гликемии с помощью пероральных антигипергликемических средств. Инфекция является фактором риска гипогликемических реакций.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ИАПФ, инсулин, глинпрепараты сульфонилмочевины.

Обычно при инфекции больных с диабетом 2 типа переводят на инсулин, что позволяет лучше контролировать гликемию. Реже добавляют инсулин к пероральным антигипергликемическим средствам.

В 20% троглитазон вызывает нейтропению, которая может быть нежелательной при бактериальной инфекции. Однако исследований негативного влияния глитазонов на инфекционный процесс не проводилось.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, пролонгированный инсулин.

Прием бигуанидов при наличии инфекции повышает риск лактацидоза.При тяжелой инфекции нежелательны пролонгированные инсулины, так как трудно корригировать уровень глюкозы и может возрасти риск гипогликемии.

Ожирение

Избыточный вес часто встречается при диабете 2 типа и ассоциируется с инсулинорезистентностью.

Имеются убедительные доказательства, что снижение веса тела при изменении образа жизни (диета, физическая активность) понижает уровень глюкозы в крови и HbA1c у пациентов с диабетом 2 типа.

235

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, метформин, прамлинтид.

Вторичный анализ данных исследования UKPDS у пациентов с ожирением показал, что у пациентов, принимавших метформин, вес тела нарастал немного меньше (в течение 20 лет приема – в среднем на 2,5 кг), чем у принимавших препараты сульфонилмочевины или инсулин. Именно у пациентов с ожирением метформин в дозе 1700– 2225 мг/сут снизил смертность. Поэтому метформин может быть предпочтительнее как препарат первого ряда у пациентов с повышенной массой тела.

В то же время исследования по применению метформина у пациентов с избыточной массой тела или ожирением без диабета показали недостаточный эффект препарата для снижения веса тела.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (экзенатид, лираглютид) снижают массу тела – в среднем на 2,9–3,2 кг за 26 нед лечения (LEAD–6).

Прамлинтид у пациентов с избыточной массой тела и ожирением через 6 мес лечения снизил вес в среднем на 1,8 кг, а при ожирении III степени – на 3,2 кг.

Препарат бенфлуорекс снижает аппетит, повышает чувствительность клеток к действию инсулина, увеличивает глюконеогенез в печени и рекомендован пациентам с диабетом и ожирением, однако Европейское агенство по лекарствам запретило в 2009 году применение этого препарата ввиду повышенного риска митральной регургитации, легочной гипертензии и сердечно–сосудистой смертности.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, ингибиторы альфа–глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы–4.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, препараты сульфонилмочевины.

Препараты сульфонилмочевины увеличивают массу тела в меньшей степени, чем инсулин: в течение 10 лет прибавка веса у больных, получавших инсулин, составила 4,0 кг, против 2,6 кг на хлорпропамиде и 1,7 кг на глибенкламиде (UKPDS). Интересно, что препараты сульфонилмочевины более эффективны у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением, чем при нормальном весе.

Глиниды при длительном приеме повышают массу тела в среднем на 2–3 кг. Лечение глитазонами приводит к увеличению веса на 1–4 кг, обусловленного как

задержкой жидкости так и накоплением преимущественно подкожного жира, что способствует инсулинорезистентности. Наиболее выражены отеки при сочетании глитазонов с инсулинотерапией.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, инсулин.

Впервые 6 мес лечения глитазоны повышают вес тела на 1.7–4 кг, позднее вес может постепенно снизится.

Внаибольшей степени способствует повышению массы тела инсулинотерапия, причем интенсивное лечение приводит к большему набору веса (DCCT). Инсулинорезистентность при ожирении и метаболическом синдроме требует более высоких доз инсулина, что способствует повышению АД, развитию дислипидемии и атеросклероза.

Особенности лечения ожирения

Снижение веса способствует лучшему контролю гликемии. Обычно применяется сбалансированная гипокалорийная диета (1000–1200 ккал/сут), позволяющая снизить вес на 0,5–1 кг в нед. Не рекомендуются разгрузочные дни и голодание.

Полезны регулярные физические нагрузки, позволяющие улучшить регуляцию углеводного обмена, снизить АД, уровень холестерина ЛПНП и повысить уровень холестерина ЛПВП. Предпочтительнее проводить упражнения после обеда (в 16 ч), так как утром повышен риск гипогликемический реакций. В дни повышенной физической активности нужно снизить дозу инсулина на 20–25%. Если пациент ввел обычную дозу инсулина, то перед нагрузкой он должен принять 20–30 г углеводов. По–видимому, интенсивные физические нагрузки безопасны и не приводят к увеличению частоты гипогликемии, даже у больных диабетом 1 типа.

Ингибитор панкреатической липазы орлистат и сибутрамин, усиливающий чувство насыщения, снижают уровень глюкозы в крови при потере веса. Орлистат уменьшает

236

риск развития диабета 2 типа у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Cибутрамин вызывает сухость рта и противопоказан при выраженной почечной недостаточности.

Бариатрическая хирургия, включающая различные хирургические процедуры модифицирующие желудочно–кишечный тракт и снижающая прием пищи и/или ее всасывание, уменьшают вес тела, уровень гликированного гемоглобина и гликемию натощак.

Остеопороз и переломы

У пациентов с диабетом 2 типа почти в два раза повышен риск остеопороза и переломов бедренной кости. Риск выше при увеличении длительности диабета.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы дипептидилпептидазы–4.

По данным мета–анализа исследований ингибиторы дипептидилпептидазы–4 снижают на 44% риск переломов костей (Monami M., et al., 2011). В эксперименты препараты этой группы увеличивали минеральную плотность костной ткани.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ИАПФ, ингибиторы альфа–глюкозидазы, метформин, прамлинтид.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин, глитазны.

Инсулин и глитазоны повышают риск переломов. Например, риск переломов костей был выше на 61% у пациентов, принимавших пиоглитазон, чем у пациентов на препаратах сульфонилмочевины.

Хроническая болезнь почек

Диабетическая нефропатия является ведущей причиной терминальной почечной недостаточности (40% всех случаев), при которой проводится диализ или трансплантация почки. Терминальная почечная недостаточность развивается у 20–30% пациентов с диабетом 1 типа и у 10–20% с диабетом 2 типа. Около 30% больных диабетом 2 типа и 20% больных диабетом 1 типа погибают от уремии.

Хороший контроль гликемии замедляет развитие микроальбуминурии – первого признака диабетической нефропатии, и макроальбуминурии (DCCT, UKPDS). Однако эффективность интенсивного контроля гликемии на удвоение уровня креатинина, риск терминальной почечной недостаточности или смерти от болезней почек не доказана

(Coca C.G., et al., 2012).

Упациентов с диабетической терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, снижение гликированного гемоглобина ниже 5% повышает риск смерти на 20%.

Упациентов с почечной недостаточностью без диабета может развиться нарушение толерантности к глюкозе, обусловленное инсулинорезистентностью.

С другой стороны, при выраженном поражении почек снижается активность инсулиназы, что приводит к понижению гликемии вплоть до гипогликемических состояний (синдром Зуборда–Дана). Частота гипогликемии у пациентов с хронической болезнью почек с наличием и без диабета выше, чем среди пациентов без нарушения функции почек, и ассоциируется с повышением смертности.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

ИАПФ уменьшают внутриклубочковое давление, протеинурию и замедляют прогрессирование почечной недостаточности (MCS, HOPE). Поэтому эти препараты назначают при появлении первых признаков осложнения (гиперфильтрация, микроальбуминурия). ИАПФ были эффективны у пациентов с диабетом 1 типа даже при отсутствии АГ (GISEN). Польза применения ИАПФ у больных диабетом 2 типа и нормальным АД не установлена.

Лосартан и валсартан снизили скорость прогрессирования нефропатии и риск терминальной почечной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа (IDNT, RENAAL).

237

Валсартан и ирбесартан уменьшили частоту альбуминурии у пациентов с диабетом 2

типа (IRMA II, MARVAL, SMART).

По–видимому, ИАПФ и БРА эффективно замедляют прогрессирование ХБП и снижают риск терминальной почечной недостаточности даже у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2), близкой к терминальной

(REIN, RENAAL).

Обращает внимание возможность ложноположительной реакции на ацетон на фоне приема каптоприла. Описано 3 случая почечной глюкозурии, которая появилась через 2–16 нед лечения ИАПФ.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ингибиторы альфа– глюкозидазы, инсулин.

Препаратом выбора при почечной недостаточности является инсулин. В то же время при активной инсулинотерапии возрастает риск гипогликемических состояний, которые могут не улавливаться больным при вегетативной нейропатии.

Глиниды могут быть неэффективны при почечной недостаточности.

Глитазоны могут снизить протеинурию и, возможно, оказывать нефропротективное действие (Pantelis A.S., et al., 2010). Хотя глитазоны не повышают риска гипогликемии и не требуют изменения дозы при почечной недостаточности, задержка жидкости может быть нежелательной. У пациентов на диализе, не получающих инсулин, прием глитазонов ассоциировался со снижением смертности на 47%.

По данным мета-анализа клинических исследований пиоглитазона нельзя исключить небольшое повышение риска рака мочевого пузыря, поэтому при неясной макрогематурии, а также повышенном риске данной формы рака (пожилой возраст, курение, прием химиопрепаратов), препарат не рекомендуется (EMA 20.12.2011).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы дипептидилпептидазы–4, метформин, препараты сульфонилмочевины.

Возрастает риск гипогликемических состояний при применении многих препаратов сульфонилмочевины, поскольку выведение последних нарушено. Особенно опасны хлорпропамид и глибенкламид (глибурид), которые метаболизируются в печени до активных метаболитов и выводятся почками.

При диабете 2 типа и нетяжелом снижении функции почек (креатинин <200 мкмоль/л, СКФ >30 мл/мин/1,73 м2) более безопасно с позиций фармакокинетики применять гликвидон, который на 95% метаболизируется в печени. Гликлазид и глипизид не образуют активных метаболитов и поэтому при почечной недостаточности с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 выглядят предпочтительнее других препаратов сульфонилмочевины (KDOQI). При более тяжелой почечной недостаточности нужно перевести больного на инсулин.

В крупном ретроспективном когортном исследовании 93577 пациентов с диабетом 2 типа, которым были назначены антигипергликемические пероральные средства, было выяснено, что препараты сульфонилмочевины повышают на 20% риск терминальной почечной недостаточности или снижения СКФ более чем на 25% (и менее 60 мл/мин/1,73 м2), по сравнению с метформином и росиглитазоном (Hung A.M., et al., 2012).

Около 80–90% случаев лактацидоза развивается в условиях почечной недостаточности, поэтому СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 является противопоказанием к назначению метформина (ADA/EASD, 2009). Нужно помнить об основном признаке накопления молочной кислоты в крови – боли в мышцах. В то же время, в ряд в исследовании REACH (2010) у пациентов с атеротромбозом и сниженной функцией почек (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2) метформин снизил смертность на 36%.

Ингибиторы дипептидилпептидазы–4 могут ухудшить функцию почек и не показаны при ККр <30 мл/мин/1,73 м2.

Особенности диагностики диабета

Тест на толерантность к глюкозе при тяжелой почечной недостаточности не применяется, поскольку повышение гликемии более выражено и длительно вследствие резистентности к инсулину. Снижение глюкозурии у пациентов с почечной недостаточ-

238

ностью не позволяет регулировать гипергликемию с помощью этого экскреторного механизма.

Особенности лечения почечной недостаточности

В наблюдательном исследовании у пациентов диабетом и ХБП повышенный уровень тропонина Т и NT–pro–BNP ассоциировался с возрастанием риска терминальной почечной недостаточности (TREAT).

Пациенты с диабетом требуют более активной тактики лечения. Когда креатинин в крови повышается до 500–600 мкмоль/л рекомендуется обсуждение совместно с нефрологом тактики ведения почечной недостаточности – гемодиализ или трансплантация почки.

Пациентом с диабетом гемодиализ начинают раньше, чем без диабета – обычно при СКФ 10–15 мл/мин/1,73 м2, а в случае уремических симптомов – уже при СКФ 15– 20 мл/мин/1,73 м2. Ранний гемодиализ обусловлен быстрым снижением функции почек у диабетиков. При выборе гемодиализа в случае повышения креатинина крови до 700– 800 мкмоль/л пациенту накладывают артериовенозную фистулу и при дальнейшем ухудшении функции почек начинают гемодиализ.

Адекватный гемодиализ у пациентов с диабетом и почечной недостаточностью позволяет лучше контролировать АД и уровень гликемии, улучшает результаты лечения диабетической стопы. На следующий день после диализа потребность в базальном инсулине снижается на 25%. Проводить гемодиализ обязательно с наличием глюкозы в диализате (2 г/л). Выживаемость пациентов с диабетом на гемодиализе на 20–30% ниже, чем у пациентов без диабета. Ведущими причинами смерти являются сердечно– сосудистые заболевания и инфекции.

Лечение перитонеальным диализом пациентов с диабетом менее эффективно, чем гемодиализом. Кроме того, лечение сопровождается поступлением в организм 200–400 г глюкозы в сутки, а замена глюкозы в диализирующем растворе другими осмотически активными веществами существенно дороже. Некоторые растворы для перитонеального диализа содержат мальтозу, которые ряд устройств для самомониторинга гликемии (например, глюкозонеспецифические тест–полоски Accu–Chek и FreeStyle) не могут отличить от глюкозы и соответственно давать ложно повышенные результаты. Усиление антидиабетической терапии в этом случае может вызвать гипогликемию, кому и смерть.

Трансплантация почки показана при уровне креатинина крови 600–700 мкмоль/л и СКФ <15–25 мл/мин/1,73 м2. У пациентов с диабетом и трансплантированной почкой выше риск инфекционных осложнений при лечении иммунодепрессантами. Нарушение метаболизма при диабете приводит к формированию диабетической нефропатии трансплантированной почки.

Комбинированная терапия

При назначении леспенефрила, эффект которого не доказан, следует учитывать содержание 3–12 г этанола в суточной дозе препарата.

Эффективность энтерльных сорбентов при уремии не доказана, в то же время последние могут снизить всасывание пероральных антигипергликемических препаратов.

239

Хирургические операции

Периоперационная госпитальная гипергликемия, независимо от природы, является неблагоприятным фактором риска неблагоприятного исхода несердечных хирургических операций. Повышается летальность, частота осложнений и длительность госпитализации.

Стресс, вызванный заболеванием, анестезией и операцией, а также нарушение режима питания ухудшают течение диабета.

Диабет часто сочетается с инфекциями (пиелонефрит, холецистит, парапроктит). Высокий риск бессимптомной ИБС у пациентов с диабетом требует проведения нагрузочных тестов перед полостными и сосудистыми операциями.

В раннем послеперационном периоде часто возникает кратковременная умеренная гипергликемия (8,4–13,9 ммоль/л), которая не представляет опасности. А при выраженной гипергликемии (>16,6 ммоль/л) развивается осмотический диурез с обезвоживанием и электролитными нарушениями.

Особенности лечения диабета

Малые операции, проводимые под местной анестезией, обычно не требуют изменения лечения. Утром дается препарат сульфонилмочевины. Если дозы пероральных средств высокие, то можно перевести временно на простой инсулин (8–12 ед подкожно). В случае пропуска очередного приема пищи, показана инфузия 5% глюкозы со скоростью 50–100 мл/ч.

Если предстоит большая операция, то назначается инсулинотерапия. Следует не допускать гипогликемии и кетоацидоза, а кратковременная гипергликемия не представляет серьезной опасности.

При больших операциях продолжительностью до 3 ч пероральные средства отменяют за 24 ч и подключают простой инсулин. В день операции утром начинают внутривенную инфузию глюкозы (20% раствор со скоростью 50 мл/ч). Если пациент получает

240