3 курс / Фармакология / Sredstva_dlya_lechenia_IBS
.pdf26.11.2013
Средства для лечения ишемической болезни сердца
1
26.11.2013
Стенокардия – наиболее частое клиническое проявление ишемической болезни сердца (ИБС), которое возникает в результате остро
наступающего несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.
ПРИЧИНА ВОЗНИКНОВЕНИЯ
Два основных механизма:
1.Повышение потребности миокарда в кислороде , которое не может быть обеспечено адекватным увеличением коронарного кровотока из-за органического атеросклеротического поражения эпикардиальных коронарныхартерий (фиксированная коронарная
обструкция);
2.Преходящее абсолютное уменьшение коронарного кровотока , связанное с вазоспастическими реакциями или преходящим внутрисосудистым тромбообразованием (динамический коронарный стеноз).
ПОПЕРЕЧНЫЙ РАЗРЕЗ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ НА УРОВНЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ
2
26.11.2013
Стеноз коронарнойартерии
•
•
•
•
•
Применение коронарорасширяющих средств в условиях стеноза эпикардиальной артерии приводит к возникновению феномена
« ОБКРАДЫВАНИЯ»
Для устранения несоответствия между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой, принципиально имеются два пути:
-увеличение доставки кислорода;
-уменьшение потребности миокарда в кислороде.
Увеличить доставку кислорода можно применением препаратов, перераспределяющих миокардиальный кровоток.
Уменьшение потребности в кислороде достигается воздействием на факторы, определяющие эту потребность: частоту сердечных сокращений, напряжение миокарда левого желудочка, которое зависит от давления в его полости и объема желудочка, инотропию миокарда.
3
26.11.2013
Основные антиангинальные препараты включают шесть групп соединений:
нитраты и нитратоподобные вещества ;
блокаторыадренергическихβ – рецепторов;
блокаторыкальциевыхканалов ;
ингибиторы IF каналов (ивабрадин [кораксан]);
цитопротекторы (триметазидин [предуктал], милдронат, неотон);
селективныеблокаторынатриевых каналов ( ранолазин).
Нитроглицерин
Препараты короткогодействия Нитроглицерин (таблетки)
Спиртовой раствор нитроглицерина
Водный раствор |
нитроглицерина |
Аэрозоль |
нитроглицерина |
Препараты пролонгированного действия
Сустак-мите,сустак-форте Нитронг-мите, нитронг-форте Тринитролонг (буккальные пластинки) Пластырь нитроглицерина Мазь нитроглицерина
4
26.11.2013
Изосорбида динитрат
Препараты короткогодействия
Аэрозоль изосорбида динитрата Водный раствор изосорбида динитрата
Препараты средней длительности
Нитросорбид Изокет,кардикет,изомак
Препараты пролонгированного действия
Изокет 120 мг Динитросорбилонг
Трансдермальный аэрозоль изосорбида динитрата
Изосорбида-5-мононитрат
Мононит,Эфокс-лонг,Оликард, Изомонат,Моночинкве,МоноМак
РЕГУЛЯЦИЯ ПРОСВЕТА СОСУДОВ ПРИ ИЗМЕНЕНИИ СКОРОСТИ ПОТОКА КРОВИ
1933 - Шретценмайер – отметил расширение бедренной артерии при рабочей гиперемии мышц голени
1935 - Флейш – обнаружил, что введение ацетилхолина или гистамина в артериальное русло голени приводит к расширению бедренной артерии
1980 - Смиешко –артерии кишечника, щитовидной железы, подкожной клетчатки расширяются при увеличении скорости кровотока
П Р И Ч И Н А
Выделение эндотелиоцитами эндотелиального релаксирующего фактора (факторов), один из которых по химической природе является оксидом азота ( NO )
ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО РЕЛАКСИРУЮЩЕГО ФАКТОРА
1.Ацетилхолин,тромбин,брадикинин вызывают расширение сосудов, имеющих эндотелий; 2.Под влиянием этих соединений из эндотелия
выделяется лабильный гуморальный фактор с периодом полужизни 5 – 50 с;
3.Этот фактор синтезируется из L-аргинина и по химической структуре является оксидом азота (NO);
4.Фактор выделяется как из эндотелия сосудов, так и из культуры эндотелиальных клеток.
5
26.11.2013
В основе коронародилатирующего действия нитратов лежит образование оксида азота (NO).
Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что, в конечном счете, ведет к снижению концентрации ионов кальция в гладкомышечных клетках и приводит к расширению эпикардиального сосуда.
Кроме того, нитраты стимулируют высвобождение эндотелиальными клетками простациклина, который потенцирует сосудорасширяющее действие NO и тормозит агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них вазоконстрикторных и прокоагулянтных факторов.
Нитраты обладают способностью перераспределять коронарный кровоток, улучшая кровоснабжение субэндокардиальных слоев миокарда.
Являясь венодилататорами, препараты уменьшают венозный возврат крови к сердцу и снижают преднагрузку, конечное диастолическое и систолическое давление, объем левого желудочка, что приводит к снижению напряжения стенок желудочка и потребности миокарда в кислороде.
Нитроглицерин мало эффективен при приеме внутрь , поскольку уже при первом прохождении через печень его значительная часть разрушается с образованием мало активных метаболитов. При сублингвальном применении уже через 30 с препарат поступает в кровь, максимальная концентрация нитроглицерина в крови развивается через 2 мин, через 20 мин нитроглицерин в крови не обнаруживается.
Препараты нитроглицерина пролонгированного действия (сустак, в частности) после абсорбции из кишечника поступает в печень, где активно метаболизируется. Поэтому до 40% нитроглицерина находится в крови в виде малоактивных метаболитов. Длительность действия сустака достигает 4 – 5 часов.
6
26.11.2013
Препараты нитроглицерина для приема внутрь предназначены только для предупреждения приступов стенокардии и не применяются для купирования болей.
Главный недостаток таблеток и капсул нитроглицерина и динитратов - низкая биодоступность из-за метаболизма нитроглицерина и изосорбида динитрата при первом его прохождении через печень.Для достижения терапевтического эффекта сустака и нитронга , как правило, требуется назначение препаратов « форте» в количестве 2, иногда 3 таблетки на прием.
Формы « мите » в настоящее время практически не используются из-за низкой эффективности.
При трансдермальном применении нитроглицерина ( мази, пластыри ) предотвращается его разрушение в печени при первом прохождении.
На адсорбцию нитромази влияет толщина слоя кожи, подкожной клетчатки, функциональная активность сальных и потовых желез , температура тела и окружающей среды.
К сожалению, при использовании трансдермальных форм нитроглицерина быстро (через 5 – 7 дней )
развивается толерантность к препарату.
Биодоступность препаратов изорбида-динитрата составляет всего 20 – 25%. Из-за метаболизма при первом прохождении через печень период полужизни препаратов составляет 1 – 1,5 часа, однако в процессе биотрансформации изосорбита динитрата образуются два метаболита – изосорбида – 2 –динитрат и изосорбида – 5 – мононитрат.Последний обусловливает длительное антиангинальное действие.
Применяется изосорбида динитрат по тем же показаниям , что и нитроглицерин.Изосорбида динитрат
можно вводить внутривенно.
7
26.11.2013
Лекарственные формы изосорбида-5-мононитрата имеют 100% биодоступность. Препарат не метаболизируется в печени.Его пероральный прием приводит к довольно быстрому нарастанию концентрации в крови и длительному антиишемическому действию (период полувыведения около 4 часов).После приема таблеток изосорбида-5- мононитрата в дозе 20 – 40 мг антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин и сохраняется до 12 часов.
При частом, регулярном и длительном приеме нитратов наблюдается уменьшение эффективности препаратов ( развитие толерантности ).
При приеме изосорбида – 5-мононитрата толерантность развивается реже, чем при терапии изосорбидом динитратом.Для предупреждения развития толерантности рекомендуются ряд способов:
-прерывистый асимметрический прием нитратов в течение суток со свободным промежутком между последним и первым приемом в 10-12 часов.
-совместное применение нитратов с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл) или диуретиками.
-использование донаторов SHгрупп
(ацетилцистеин).
При непереносимости нитратов используются
нитратоподобные соединения , к которым относится молсидомин (корватон, сиднофарм).
Механизм действия этого соединения близок к нитратам.
Препарат превращается в печени в фармакологичски активное соединение , из которого образуется ряд метаболитов, непоследственно выделяющих оксид азота.
К молсидомину толерантность развивается медленнее, чем к нитратам.
8
26.11.2013
Молсидомин хорошо всасывается из желудочно – кишечного тракта, имеет высокую биодоступность.Максимум действия развивается через 30 – 60 мин после приема препарата, длительность действия составляет 4 – 6 часов.
Молсидомин эффективен при всех формах стенокардии, в том числе и в случае развития толерантности к нитратам.
Побочные эффекты молсидомина – головная боль, головокружение, тошнота, реже – развитие гипотензии.При применении препарата больными, управляющими транспортными средствами, возможно нарушение концентрации внимания.
Блокаторы адренергических β – рецепторов в настоящее время считаются средствами первого ряда при лечении стенокардии. Положительный эффект в отношении ангинозных приступов при их применении отмечается у 65 – 70% пациентов.
Основным механизмом антиишемического действия этих препаратов является конкурентная блокада β1рецепторов миокарда. В результате снижения частоты сокращений сердца (ЧСС) , артериального давления и сократимости миокарда уменьшается потребность сердечной мышцы в кислороде. Возрастание длительности диастолы приводит к улучшению
коронарного кровотока.
Классификация β – адреноблокирующих средств
|
|
|
Блокирующие β1– |
Метопролол (эгилок) |
|
рецепторы |
Атенолол |
( тенормин) |
(кардиоселективные) |
Небиволол |
(небилет) |
|
Бисопролол |
(конкор) |
|
Бетаксолол |
(локрен) |
|
Талинолол |
(корданум) |
|
|
|
Блокирующие β1 и β2 – |
Окспренолол (трезикор) |
|
рецепторы |
Надолол (коргард) |
|
(неселективные) |
Пиндолол (вискен) |
|
|
Карведилол (дилатренд) |
|
|
Лабетолол (трендол) |
|
|
|
|
9
26.11.2013
β – адреноблокаторы относятся к лекарственным препаратам, при применении которых редко возникают
серьезные побочные эффекты.
Наиболее частое осложнение – резкая брадикардия, реже – замедление атрио-вентрикулярной проводимости.
У лиц пожилого возраста на фоне значительной брадикардии β – адреноблокаторы могут вызвать сердечную недостаточность.
У пациентов с хроническим бронхитом, бронхиальной астмой ,острыми респираторными заболеваниями и пневмонией применение β – адреноблокаторов может вызвать бронхоспазм.
Важной особенностью β – адреноблокаторов является способность снижать чувствительность к инсулину и повышать уровень триглицеридов в плазме крови.
Вместе с тем при лечении больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом снижение чувствительности к инсулину под влиянием β – адреноблокаторов не сопровождается изменением уровня глюкозы и инсулина натощак, а также средней концентрации инсулина и гормона роста в крови.
В настоящее время синтезированы и внедрены в клиническую практику лекарственные соединения, которые являясь β – адреноблокаторами одновременно содержат свойства и других соединений. К числу таких препаратов относится лабеталол.
Лабетолол является как неселективным β- , так и α1 – адреноблокатором.
К новой генерации адренергических средств , обладающих способностью блокировать как β- , так и α1адренорецепторы, относится карведилол.
Наконец широкое применение начинает находить небивалол, сочетающий свойства β1 – адреноблокатора и препарата, способствующего выделению из эндотелия оксида азота.
10