2 курс / Нормальная физиология / Основы_физиологии_гемостаза_Струкова_С_М_

функциональным взаимодействием всех трех систем гемостаза.

Врожденные или приобретенные нарушения структуры и функций компонентов систем, входящих в гемостаз, нарушения регуляции гемостаза приводят к его патологии. Патология гемостаза проявляется в тромбозах, прижизненном свертывании крови в сосудах, и в геморрагиях,

кровоточивости. При ряде патологий, например, при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, наблюдается сочетание обоих видов нарушений гемостаза – микротромбоз и кровоточивость.

1.2. Краткая история учения о гемостазе.

Классическая ферментативная теория свертывания крови создана работами русского физиолога Александра Александровича Шмидта (1831-1894),

профессора Дерптского (ныне Тартуского) университета (рис. 1-1).

РИС. 1-1

11

А.А.Шмидт (1863-1892) – создатель ферментативной теории свертывания

крови.

В конце XIX века Александр Шмидт на основе своих исследований впервые предложил рассматривать свертывание крови, как сложную трехфазную реакцию (рис. 1-2). Первая фаза – инициации, заключается в образовании активной тромбокиназы из неактивных, так называемых зимопластических субстанций клеток и тканей. Вторая фаза – образование тромбина, (названного А.Шмидтом фибринопластической субстанцией) из предшественника под действием тромбокиназы. Третья фаза – превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина.

Рис. 1-2

Классическая ферментативная теория свертывания крови А.А.

Шмидта

В 1905г Пауль Моравитц обобщил результаты работ А.А.Шмидта в монографии, которая была переиздана в 1958г. Благодаря этой работе на П. Моравитца часто ссылаются, как на создателя ферментативной теории свертывания крови, хотя пионером в этой области, несомненно, является А.А.Шмидт.

12

Исследователи Р.Макфарлан из Англии и Е.Дэви с О. Ратнофф из США независимо предложили модели организации процесса свертывания, как каскада или водопада последовательных протеолитических реакций.

Модель ферментативного каскада свертывания была опубликована Р.Макфарланом в 1964 г. в журнале Nature .В том же году в журнале

Science появилась статья Е.Дэви и О. Ратноффа о внутреннем механизме свертывания крови, как водопаде последовательных реакций. Предложено было обозначать факторы свертывания римскими цифрами (рис. 1-3). Обе модели были основаны на представлении о механизме свертывания крови,

как серии идущих с ускорением реакций протеолиза, в которых факторы свертывания работают парами: фермент и субстрат (профермент). Далее профермент превращается в фермент и активирует следующий субстрат,

приводя, в конечном счете, к образованию фибрина – структурной основы тромба (рис. 1-3). Факторы свертывания – неактивные проферменты,

превращаются в активные ферменты в следующем порядке: фактор XII

(Фактор Хагемана), XI (предшественник плазменного тромбопластина

(ППТ)), IX (Фактор Кристмаса), VIII (Антигемофильный фактор) , X (

Фактор Стюарта), V (Проакцелерин), протромбин. Активные формы факторов свертывания обозначают добавлением буквы ―а” к номеру фактора, например фактор Va, хотя он не является ферментом, а

кофактором фактора Xa .

Инициатором (триггером) процесса свертывания авторы модели

каскада свертывания крови считали активацию фактора XII. В обеих схемах было отражено абсолютное требование наличия фосфолипидов в двух реакциях процесса свертывания крови (рис. 1- 3).

13

тромбоцитарно-сосудистым, – многостадийный процесс, начинается в первые секунды после повреждения сосуда с рефлекторного сужения сосуда и активации тромбоцитов.

Активация тромбоцитов начинается с фазы инициирования. На этой фазе происходит прикрепление, так называемая адгезия, тромбоцитов,

циркулирующих в кровеносном русле, к компонентам поврежденного и активированного эндотелия, выстилающего внутреннюю поверхность сосуда, и субэндотелия, который обнажается при повреждении эндотелия.

За осуществление этой стадии отвечают конститутивные рецепторы мембраны тромбоцитов, с которыми взаимодействуют специфические лиганды – адгезивные молекулы, экспонируемые активированным эндотелием и субэндотелием. На следующих стадиях первичного гемостаза тромбоциты распластываются на активированной поверхности сосуда, активируются и экспонируют индуцированные рецепторы. Далее в

фазе распространения тромбоциты агрегируют, иначе говоря,

склеиваются, друг с другом. Активированные тромбоциты экспонируют на поверхность множество рецепторов и освобождают большое число факторов, обеспечивающих развитие процессов свертывания крови и сопряженных адаптивных процессов – воспаления и репарации сосудов и тканей. Фибриноген склеивает активированные тромбоциты в агрегаты.

В результате адгезии и агрегациии тромбоцитов на поврежденном участке сосудистой стенки образуется рыхлый агрегат, так называемая

―первичная тромбоцитарная гемостатическая пробка или тромб‖. Этот тромбоцитарный тромб, в который, наряду с тромбоцитами, включаются и другие клетки крови, преимущественно, лейкоциты, обеспечивает остановку кровотечения только из мелких капилляров.

При агрегации тромбоцитов освобождаются вазоактивные амины

(серотонин, адреналин) и метаболиты простагландинов, в том числе,

вазоактивный – тромбоксан А2, которые стимулируют сужение сосуда.

Затем происходит стабилизация первичной тромбоцитарной пробки.

Формирование гемостатической пробки невозможно представить без участия адгезивных белков: фон Виллебранда фактора, коллагена,

фибриногена, фибронектина, тромбоспондина и других, которые

15

вовлекаются в фазу инициирования или в фазу распространения первичного гемостаза.

Вторичный гемостаз, собственно свертывание крови, начинается на поверхности активированных тромбоцитов, моноцитов, поврежденного сосуда и завершается образованием вторичной гемостатической пробки – сгустка фибрина, основы тромба. Процесс свертывания крови – сложный механизм, включающий систему положительных и отрицательных обратных связей. Вторичный гемостаз, как и первичный, имеет, по крайней мере, две фазы, каждая из которых состоит из ряда стадий. Фаза 1

– инициирования свертывания крови, и фаза 2 – распространения свертывания крови, приводят, в конечном счете, к образованию протеолитического фермента – тромбина в количестве, достаточном для свертывания фибриногена крови в фибрин. Далее происходит включение клеток крови в сгусток фибрина и лизис фибрина – фибринолиз. В фазе инициирования свертывания крови из проферментов образуются небольшие концентрации ферментов – сериновых протеиназ, которые,

взаимодействуя со своими специфическими рецепторами на клетках крови и стенки сосуда, активируют их и запускают как процессы свертывания,

так и процессы, сопряженные с механизмами свертывания, в том числе механизмы регуляции свертывания.

Так, например, появившийся в фазе инициации тромбин сначала активирует тромбоциты, которые создают активную поверхность для свертывания крови, затем тромбин активирует факторы свертывания VIII

и V, необходимые для осуществления следующей фазы свертывания – распространения. Вместе с тем, тромбин, связываясь с рецептором эндотелия, активирует антикоагулянтную систему протеина С, которая ингибирует образование тромбина.

Тромбин, появившийся в фазе распространения свертывания,

превращает фибриноген крови в фибрин. Фибрин обволакивает сетью,

стабилизирует агрегаты клеток крови и образует основу вторичной гемостатической пробки или тромба, если свертывание происходит внутри сосуда. На фибриновом сгустке адсорбируется тромбин, с фибрином связываются и активируются компоненты фибринолитической системы,

16

обеспечивающей лизис сгустка фибрина по мере заживления поврежденного сосуда.

Механизм свертывания регулируется системой отрицательных обратных связей, обеспечивающих локализацию тромба в участке повреждения и нейтрализацию активных факторов свертывания крови.

Остановка кровотечения после повреждения небольших кровеносных сосудов в организме с нормально функционирующей системой гемостаза происходит в следующих временных рамках:

рефлекторное сужение сосуда – в течение нескольких секунд,

формирование тромбоцитарной пробки – в течение 3-5 минут,

формирование сгустка фибрина – в течение 10-30 минут,

процесс заживления сосудистого повреждения (раны) с участием системы фибринолиза происходит в течение нескольких дней или недель.

Свертывание крови в участке повреждения сопряжено с другим физиологическим ответом – воспалением. Процесс воспаления – первая стадия механизма репарации поврежденной ткани и заживления сосуда и раны. В начальной фазе воспалительного ответа активируются процессы свертывания крови, которые, при истощении или недостаточности регуляторных механизмов, стимулируют реакции воспаления, переводя их в хроническую форму. Порочный круг воспаление – свертывание – воспаление и так далее, может приводить, в конечном счете, к

полиорганной недостаточности и гибели организма при патологии,

например, при сепсисе.

Рассмотрим системы, участвующие в осуществлении первичного гемостаза.

1.3.2. Эндотелий и субэндотелий: структура и свойства, основные

типы повреждений. Гемостатический баланс.

Эндотелий – внутренняя поверхность сосуда, представляет собой непрерывный монослой более чем из 60 триллионов клеток, который покоится на субэндотелии. Этот монослой весит около 1кг (у человека

17

среднего веса) и занимает площадь, равную 4000-7000м2. Эндотелиальные клетки одного человека, вытянутые непрерывной цепью могут более 4 раз опоясать земной шар.

Клетки эндотелия не пассивный барьер между кровью и тканями. Эта высокоспециализированная ткань контролирует многие физиологические и патофизиологические процессы, в том числе гемостаз, тонус сосудов,

миграцию клеток и обмен питательных веществ, проницаемость сосуда,

ангиогенез, воспаление, пролиферацию, атерогенез и тромбоз.

Важной особенностью эндотелия является его гетерогенность,

зависящая как от локализации в разных участках сосудистого русла

(артерии, вены, капилляры), так и от времени ответа, что определяет способность эндотелия отвечать на уникальные потребности подлежащей ткани.

Эндотелиальные клетки – постоянно функционирующая фабрика,

которая синтезирует и экспонирует на поверхность клетки молекулы,

обеспечивающие как жизнедеятельность самой мембраны, так и функции эндотелия как антикоагулянтой выстилки сосуда, динамического барьера для белков плазмы крови и активного участника гемостатических,

воспалительных и репаративных процессов.

Гемостатический баланс поддерживается синтезом протромботических и антитромботических компонентов системы свертывания крови (табл. 1-1).

Таблица 1-1

СИНТЕЗ ЭНДОТЕЛИЕМ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

18

19

(ТФ/VIIa/Xa),

тромбина и других сериновых протеиназ и активация клеток

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

20