6 курс / Кардиология / Иммунология_и_вирусология_Себякин_Ю_Л_
.pdfМШlИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИ.Я РОССИйской
ФЕДЕРАЦИИ
МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ
ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. МВ.
ЛОМОНОСОВА
КАФЕДРА химии и ТЕХНОЛОГИИ ТОНКИХ
ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Магистерскак программа 550528
«химияИ ТЕХНОЛОГИЯБИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
ВЕЩЕСТВ~
УЧЕ:tнО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ
по курсу
«ОСНОВЫ ИММУ80ЛОГИИИ ВИРУСОЛОI'ИИ»
СОСТАВИТЕЛЬ: доцeиr кафедРЫХТТОС
СЕБЯКИНЮ.л.
Руководитель магистерской программы Профессор, акад. РИА Миронов ЛФ.
МОСКВА 2000 г.
http://www.mitht.ru/e-library
УДК 547. 9 (075.8)
Себякин юл
«Основы иммунолоI1Ш И вирусологии»; учебно-методическое
пособие.
MOCICВa, 2000 г.
http://www.mitht.ru/e-library
3
СОДЕРЖАНИЕ
Основы иммунологии |
|
|
Раздел 1..................................................... |
|
4 |
Раздел 2..................................................... |
|
21 |
Раздел 3........... |
,......................................... |
29 |
Раздел 4..................................................... |
|
35 |
Основы вирусологии |
|
|
Раздел 5..................................................... |
|
42 |
http://www.mitht.ru/e-library
ОСНОВЫ~ОЛОГИИ
Первые публикации, <YIНося:щиеся к иммунологии, датированы 1768 г, когда английский врач Эдуард Дженнер опубликовал свои ОПЫТЫ об искусственной ПРИВИВl<е коровьей ocIIы, которая предохраняла от развития "черной заразы" - человеческой оспы..
Основные ямена иммунолоrии: Луи Пастер, npeдложивпшй общий прИНЦИIl ИММУННОЙ зaIЦИ'Ibl организма, и.и. Мечников - шорец метоЧНОЙ
теории имм:ув:итега И Френк Бернer - авС1р1tЙский иммунолог, ответив1llИЙ. JШ
первый Главный вопрос иммунологии.
В настоящее время взгJпды на имыyниreт как на сугубо зaщmнyю peaIЩИЮ организма измеllИЛИCь. Помимо 38ЩИIbl от возбудкгелей инфекционных заболевашЩ иммунная система организма участвуer в
противоопухолевой зaщme, обеспечивaer нормальную диффереlЩИpoв:ку клеток IqЮветворной системы, нор:мальное внyrpиyqюбное рззвшие плода,
элиминацию и ymлизaцию отмирающих клетох, oтropжение пересаживаемых
органов, тканей и клеток. НарymеНЮI функций иммунной системы играюг определенную роль не только при различных за6олеваниях, но при физиологических состояниях, таких :как старение. Иммyниreт можer быть не только благом, но и 3JIObl, когда иммунные Реахции направлены против MerOK
самого организма и npиводят к р8ЗВЮ'ИЮ аутоиммунных процессов.
В организме животных и человека юreercя отдельная иммунокомпетеmиая система, выIlлюпощзя гомеостатическую функцию иммунного надзора. она имеет CJIожную организационную С1руктуру,
ВI<JПOчающую коспIый мозг, лимфa'IИЧeCкне узлы. пейеровы БЛЯllJКИ
кишечника, миндалины, аппендикс, адено:и.цы. селезенку и тимус, которые
связаны в единое функциональное целое системами лимфо- и кровообращения (рис.1). Общий вес клеток иммyюIой системы человека ОI<ОЛО 1 кг.
РАЗДЕЛ 1. Клеточная основа иммунитета. Главные вопросы иммунологии. Типы иммунного ответа. Схема разв:юия В-меток. В-мerки памяти. Теория мональной селеJЩИИ. Функциональные свойства антител. Связывание ангитела с aIOШ'eном.
КЛеточная основа иммvнитета. Кровь содержкr много типов меток, вьmолняющих различные функции, однако жизнешlЫЙ цикл всех клеток крови до некоторой степени схож Часть жизни они проводят, находясь R тканях, часть - свободно циркулируя в кровотоке. У всех клеток крови время t:ущеt:твования ограничено, и они непрерьmно образ)'lOТСЯ в течение всей ЖИ'ЗНИ животного. Все клerки крови восходят к одно~tу И тому же типу
стволовых клеток, называемых IШюрипотенгными t:ТlЮЛОВЫМИ клегкамИ,
дающими многообразие диффереlЩИрованных клеток.
http://www.mitht.ru/e-library
5
При развитии организма печень (у ШIОда), селеэен:ка, mмyc, костный мозг последовательно заселяютсЯ стволовыми МeIX8МИ. Различные метки крови образуются в различных количecmax, и образование каждого nma регулируется отдельно в соответствии с измеюпощимися потребностями.
Тимус ---,f----.
Псйеровы БJшumв
ТOНICOM
ХИШСЧJlИl(С
АпeндиltС +-+---+-==.
Костный-+--\---t-fl81
МОЗГ
I
I
1
Рllё.] C\~~I" .ншфон.:rны\ ТКi:1ней чс.lОВ~I\"
http://www.mitht.ru/e-library
б
За иммуюпет ответственны :mмфОЦИ1Ы - одна из групп .lеЙКоцитов,
Они содержатся в больnmx количествах в крови и лимфе И в
специализированных лимфоидных ТICaЮIX. У человека их примерно 2х1О12.
Ценrpалъной ЛИМфОИдНой ТКаньЮ М.'lекоrштaющих является тимус, служащий местом образовaнIOI лимфоцитов. У пnщ лимфоциты образуются
также в сумке Фабршщуса. Часть лимфоцитов мигрирует с током крови в IIeJ>ИФCmические лимфОИШIЫе ткани - лимфатические yзJЩ селезенку, участки
кишечника (пейеровы бшппки) ЮIИ пищеваригельного тpaкra, где они реагируют с чужеродныМи молекулами (рис.2).
сумха
Фе6рвцвуса
(тo.пыro '1птиц)
РиС.2. Схема развития Т- и В-лимфоцитов У млекоmrraIOЩИХ и IШЩ.
умлекоmrraюmиx: Стволовые клетки из кocmого мозга мигрируют
втимус и становятся Т-клетками. В-клетки дифференцируются сразу в костном мозге и далее вместе с Т-клетками попадают в периферические ткани.
~ Т-лимфоцигы дифференцируются в тимусе, В-mrnфоциты - в сумке Фабрициуса.
Покоящиеся Т- и В-лимфоциты даже под электронным микроскопом выглядят очень сходно. это обычно неБолыlJиe (чугь больше эритроцита)
клетки, в которых большую часть занимает ядро,
Для УД1l.1ения IШИ очистки Т-клеток из смешанной популяции
используют антитела к шrrигенным ~{apKepaM клеточной 1I0верXlЮСТИ Т лимфоцитов,
Главные вопросы иммvнолопш. Иммунология ПРИ'jвана решал,
три главных вопроса:
• ка1< ИММУ10i<tЯ система раснmllает миллионы IXS'\ЛИЧНЫХ
http://www.mitht.ru/e-library
7
.чужеродных молекул и реагирует на ЮIX;
.как иммунная система отличает чужеродные молекулы от своих:
• как иммунная система различает разные груrmы внедряющихся
микроорганизмов и рассчитывает свой ответ таким образом, чтобы эффективно
очищать от них организм.
Типы иммvииого ответа. Существует два основных ТЮIа иммунного ответа. Эrо гуморальный ameт и ответ клеточного пma.
Гуморальный ответ состоШ' в выработке a:юиreII, которые
циркулируют в крови и спеп;ифичесЮl связываются с вызывающими их синreз
чужеродныыи молекулами. Orвercтвeнны:ми за вырабo'I1i:y aипr:reл является В лимфоЦИJЫ. Связывание ангигел с aнmгeнами активируег особую систему белков крови, называемую KoмrureMeкroM, которая способствует разрушению
антигена.
Иммунный отвег клего1JНого типа включает образование специализированных Т-клеток, реагирующих с чужеродным aнrиreном главю.rм образом на поверхнОС1И собствеlПlЫX клеток организма. Уничтожение чужеродного aнrигeнa можегпроисхоДИ1Ъ тажже с помощью макрофагов.
Термин В-клетки образован по первой букве английского названия
органа, в :котором эти клепси формируются - сумка Фабрициуса (llursa of
Fabricius) у пmц или кOCПIЫЙ мозг (llone marrow) у мле:копиraющих. ПродyICI' В-клего:к - многообразие aиmreл, называемых иммуноглобулинами. Молекулы
иммуноглобулинов не сmrrезируются никакими дрyrимн клетками организма и все их многообразие обусловлено образованием нескольких милmroнов клонов В-клегок. В :каждом из этих клонов генетически запрограммирована способность продуцирова1Ъ иммуноглобулины одной определенной спеп;ифичнocm.
Схема Dазвития В-клеток. Программу диффереНЦИРОВЮI В-клeroк
грубо можно раздeлmъ на две больnmе фазы: aиrигеннезависимую и
апгигензависимую (рис.3).
.,.G'"""...\е с1адИИ
//~~~~~
U~ ~penыe~ |
||||
|
Пре·В· |
8'KneT-~P ~\ |
||
|
кnетки |
КИ. '{ |
|
~ ф |
Jj { |
\ \ |
|
s ~ |
|
, |
: |
\ .~дктиви,~ |
||
О'1 |
' |
/ |
.... |
21'0 |
\ |
J |
рованные ~ |
||
\ СТ~ОnО8ая |
пnазматическа""~ .J |
|||
Ь |
кnетка |
KneTKa'~ |
РИС.:-. ГИIЮ'I~ТlfЧеt:КiJЯ c\:e~Нl рюв!mfЯ 8·I\:Ic.'TOK
http://www.mitht.ru/e-library
у МlJекоmrraющих aнrигеШlезависимая фаза вюnoчает стадии
развигия пре-Б-клетки, на которых происходит перестройка генов
иммуноглобулинов и их экспрессия. Термин пре-Б-клетка O'IНосиrcя к
предшественникам Б-лимфоцитов и ООьеДRЮlет несколько типов клеток. Сначала в ходе созревания образуются больпmе, не содержащие иммуноглобymmов, пре-Б-клетки (стадия 1), которые при делении образуют больпmе npe-Б-мet1CИ, в ЦИIOIUIазме которых имеются тяжелые цеIШ J.1
иммуноглобулинов класса М (J.1IgМ, стадия П). Больпmе пре-В-клerIOil таюке aкmвHO дeляrcя и преобразуются в мaш.Iе пре-Б-клетки, содержащие в
ЦИI'OIDIазме /l-цепи иммуноглобулинов (стадия Ш).
Далее npe-Б-метки приобретаюг способноС1Ъ К синтезу легких цепей иммуноглобулинов и это cлyжиr признаком npeвращевия их в малые
незрелые В-кцетхи с расположенными на поверхнOC11l мембраны молекулами
иммуноглобymmов.
Тапш образом, переС11ЮЙЕа .генов иммуноглобулинов происходит
несШIXpOШIO: вначале перестраиваются гены тяжелых цenей, а затем лencиx. Причем эта п~йка может npoисхоДИlЪ не во всех мепсах этого типа.
Клетки. в которых не произошла апивация генов не диффереlЩИpуются до
конечных форм и далее происходит их потеря.
Эмбриональные исследования показывают, чro на стадии пре-Б
метки в печени .мышиного эмбриона мerIOiI иахОДIПCЯ: ОКОЛО 5 днек Начиная: с 12-го дня развития МЬПIIИНого эмбриоиа, количество ире-Б-меток
увеличивается: по логарифмическому закону, но вскоре после рождения их рост npeкращается:. Превращение npe-В-клеток в незрелые Б-клетки, продуцирующие IgМ, начинается: примерно на 17 день эмбрионального развигия: МЫШИ. ЭIa волна превращений npoисходи:r в печени и зюухает через несколысo дней после рождения. Похожая: волна образования пре-В-клеток и незрелых В-клеток в печени человеческого эмбриона набшодается с КOIща
третьего по шестой месяц беремеШlОСТИ.
Позднее в эмбриогенезе пул стволовых клеток перемещается из
печени в костный мозг, где их дифферею.щация в клerIOil крови продолжается В течение всей жизни.
Незрелые Б-клетки обычно экспрессируют IgМ И нередко обладают
небольшим количеством молекул главного комплекса гистосовместимости
класса П (МНС-II). Молекулы МНС-П часто обозначают как la-ангигеныI. Эrи генетические поJIиморфныIe гликопротеиныI служат узнающими элеменгам:и при взаимодействии Б-клеток с активированными aнrиreном Т-клетками. ТакОС взаимодействие - необходимое условие активацииБ-клеток.
Далее по мере-созревания на поверхности Б-клеток появляются aJiштела изотипа IgD, а lа-антигены приобретают большую МОТНОСТЪ. Кроме
того. на поверхно<;ти Э1ПХ клеток появляются такие мембраюlыe гликопротеиныl (поверхноспIыc маркеры) как рецеторы компонентов
комплемеНТd (CR), рецеторы Fс-фрагментов секретируемых IgG,
дифференцировочныIe аншгены и др. (рис.4).
http://www.mitht.ru/e-library
9
В ходе созревания внугри каждого КJIOHa 'lacть B-КJIeтOK
переКJIючается с 'Экспрессии 19M и IgJ) на экспрессmo IgG, IgA и 19E.
Одновременно может происходить экспрессия ДО трех изonmов
иммуноглобулинов. В результате образуется большое количество КJIOHOB В
клеток. Наличие разных мембранных |
и:ммуноглобулинов способствует |
КJIональному отбору В-клеток под действием ангигена. |
|
peцemopw ropмово. |
:peцenropы ltOМШICIIt:IП'а |
ФepмeIrrы |
Peqenropы РефplnllIН1'O. |
Pщemоры вирусов ..--~ \.00--01: J |
Дl.ффqIa:щнpoao'IНЫC8В'1'III'fIIЫ |
|
~МiIJI8RIWПаВе8ОЙCXWIecrимocrи
РисА. Поверхностные маркеры зpe1Iых B-ЮIето:к.
При связывании рецеlПOРОВ B-ЮIепси с amигeном ICJ1eтICa
активируется. для апивации Т8lCЖе :нужно, 'lГOбы одновремешlO со
связЫванием aнmrенаВ=Юiетка ilCтyШmii во взаимодействие со специальной
ЮIеп:ой-помопппщей |
Т-хeлnерной ICJ1етв:ой И. чroбы она СВязала |
определенные растворимы:е факторы роста и дифференциров:ки.
Активация B-ЮIеток состоШ' из двух фаз: nPOJШферации и
диффере:iiЦИpOвm.-в результа1е npoлиферации увеличивается число ICJ1eтoK,
способных реагировать с введеШIЫМ в орraнизм чужероДНЬThf aнrигеном.
Значение nPOJПIферации велико, Т.К В неиммунизированном организме очень мало B-ICJ1еток, специфичных для любого из отдельных aнmгeHoB.
ПРОJПIферация имеет два IIOCJIедствия:
1.Увеличение числа ICJ1eтoK, способных немедленно дифференцироваться в aнrиreлообразующие ЮIетки;
2.На:кОIDIение В-клеток, во мноroм похожих на исходные клетки npeдшественники, но не вступающих в дальиeйmyIO стадию дифференцировкн
ВIDIазмю:ические клетки. Речь идет об иммунолоmческой naМЯ1Ц об образовании В-клеток памяти.
В-I5JIe1'КII пашпи - это O11IОСШ'ельно долгоживущие малые
лимфоцmы:, которые aкrивируются при повторной стимуляции aнIШ'eном
гораздо легче и быстрее, чем исходные В-клетки. При повторной иммунизации
В-клетки паwrrи при участии Т-КJIeтOK обеспечивают быстрый синтез большего
количества aнmтeл и ответ большей силы, чем первИЧНЫЙ.
На последнем этапе дифференцировки В-клетки npeврашаются в
зрелые IL"Iазматические K"IeткIt. У активированных B-лимфоШП'Ов постепенно исчезают поверхностные ИМ~l\lfOглобулины. Вместо них К'yeткIt начинают
синтезировать секретируе~Jые ~fOлекулы аН11rrе."I. Il"Iазматические К:lетки
оО.:таJ:аh)Т 'Эксцентрично раСЛО.l0жеЮIЬЩ ЯДРО~I. хорошо развитым аплараТО~1
http://www.mitht.ru/e-library
]0
ГО!JЬДЖИ И ЗaниыaIOЩИМ поЧ1И всю циrОIИазму эндоплазматичес:ким ретикулумом, необходимыми длg'с:интеза и секреции aиrиreл.
Большая продyкmвнОС1Ъ (~2000 молекул aнmтeл/сек) сочегается с
короткой nPOДолжитeJIЪНocn.ю жизни nлaзматичecICИX ЮleI'Oк -2-3 ДЮL
Итак: основная фym:ция B-ЮIеток зaюnoчается·в том, чтобы в 0'ПIeТ
на действие чужеродного 8JП1IГeнa размножиться и днффepefщиpoваться. в
Юlетки, образующие amиreлa. При Э1РМ aиmreньt oo:биpaюr СООТВетс1Вующие
ЮIОНЫ B-ЮIeI'OIC, взаиыодейCtВуg с их поверхнoc11lыми иммуноглобулина.ми. СоoтвeI'C1Веиио, 0'IВef в.;.Юlеток в результате дифференцироВICИ субcтp«rИО специфичен по omоmеиию к ИСХОД8ЬD( aшиreвaм.
Гипотезы и докaзareльcr;вa paбgщ ИММУННой системы. В npoпшом
было предложено HeclcoJlысo гипотез ДWI oбыIcиeнвя ТОГО, JaIК ИММ}'ШfIUl
система продуцирует столь разнообразные, но специфичecmе ПО O'ПIошению к C1pyв:rype 8.И'l'ИГeИa aиmreлa. Наиболее ЗllaЧИ'reJIЬВIiWИ среди них явmmиcъ
следующие:
ИнCIpyКl1IВШill rипотеза (4О-е годы) состоя:ла в том, что aюmeлa
сикreзируются в виде paз:вepиy:rыx пoлиnеIlщдвых цепей, конечная
конформация которых определяется С1рупурой aиrиreнa, вохруг которого ОJШ И сворачивaIOТCSL Однако позднее было установлено, чro трехмерная
C1pyк:rypa бemcОВОЙ молех:улы aнmтeп:а onpeдemreтcя: в основном ее
а:минОКИCJIO'Пlой последоВ8тeJ1Ь11OC'IЪЮ и даже дeшnypиpoванная, Т.е.
развериyraя молекyna может при опредепенных условШIX свернyn,cя В
исходную конформацию И без ПРЖyrc'ПlИJI aнmreвa.
По теоРии .Iщоll!.1lыlйй CeJJeЮIИИ (50-е годы:. Бернет) ICaЖДblЙ
лимфоцит В ходе своего р8З8mви Dpиобретает способность реагировать с onpeделе:нны:м aнmreHOм. это обусловлено тем, что в ходе развmия: на поверхности B-ЮIeпaI поя:вляюrcя. бeJnm-рецemopы (иммуноглобулины), lroТOpыe специфичесm взаимодействуют, Т.е. СВЯЗЫВaюrcJI с различными по струпуре аитигенами. Связывание aнmгeвa с зтими рецemoрами активирует
ЮIeтICY, вызывая ее размножение и созревание ее потомков. Чужеродный aнmreH селекmвно C'IИМ)'лируег только те ЮIетки, которые Hecyr
комплем:енгарные его струкгуре специфичecme рецепropы.
Такую селекцию называют ЮIоиальноц потому чro иммунную
систему, согласно этой теОРИИ, оБРазуют миллионы pa:mичныx меточных семейств или клонов, каждый из которых состоиr из В-лимфоцитов (или Т лимфоцитов), происходящих от общего предка.
Все клетки клона имеют ОДШIаковую ангигенную специфичность,
Т.е. способность дифференцироваться в Iшазматические К!IeтI<И.
секретирующие <tНТигела, специфичные К данНому антш'ену. При этом
установлено, что если иммунная система неиммуни:зированного животного
состою из миллионов различных клонов лимфоцитов, то только сотни из них МОГу' бьnъ активированы данным зюигеном (~,O] %).
Существует HeCK01JЪKO доказательств теории КЛОНaJIЪной селекции. Например, еС.1И ПОКРЬfTh стеклянные шарИl<И в колонке аигигеном А, а затем
http://www.mitht.ru/e-library