2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С
.pdfНе следует забывать и о гипергидратации организма, наиболее выраженной в терминальной стадии ХПН, за счет чего происходит гемодилюция и снижение количества клеток крови, в том числе эрит
роцитов, в единице ее объема.
Характерными проявлениями уремии являются геморрагический диатез и склонность к тромбообразованию. У таких больных обнару живается увеличение длительности кровотечения, хотя парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время и время образова ния свертка оказываются в пределах нормы, как и концентрация белков коагуляционного каскада в сыворотке крови, несмотря на не фротический синдром. В ряде случаев у не обследовавшихся до тех пор больных проявления геморрагического синдрома наряду с други ми симптомами первоначально ошибочно расцениваются как заболе вание кроветворной системы, по поводу которого предпринимаются те или иные диагностические и лечебные мероприятия. Нередко пер вым проявлением ХПН оказываются рецидивирующие носовые кро вотечения (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).
Патогенез кровоточивости при уремии связан с многочисленными нарушениями функционирования тромбоцитов. Количество тромбо цитов может быть сниженным незначительно, в то время как утрата и восполнение тромбоцитов ускорены. Нарушение функции тромбоци тов заключается в снижении их способности прилипать к субэндотелиальным структурам сосудистой стенки в результате воздействия на них уремических токсинов, повышенной продукции этими клетка ми NO, Pgl2, ионов Са2+ и ЦАМФ, а также нефрогенной анемии (Horl W.H., 2006). Одними из уремических токсинов, способных уг нетать функцию тромбоцитов, являются гуанидинянтарная и гидроксифенолуксусная кислоты в концентрациях, обнаруживаемых при уремии (Hoffsten P., Klahr S., 1984). К числу химических факторов, обусловливающих геморрагический синдром при уремии, относится фенол: введение собакам в эксперименте на протяжении трех недель фенолов в концентрациях, выявляемых при уремии, ведет к повышен ной кровоточивости и гемолизу.
Количественные исследования костного мозга и мегакариоцитов при экспериментальной уремии свидетельствуют также о снижении количества этих клеток в костном мозге, их объема, увеличении в них ядерно-цитоплазматического соотношения и некоторых других цитоморфометрических показателей, что свидетельствует о том, что ано мальное функционирование тромбоцитов при уремии может быть
180
обусловлено нарушением созревания мегакариоцитов (Boguslowicz W. et al., 2004).
Тромботические осложнения при уремии вызываются усилением агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляцией крови. Такое усиление, а не ослабление агрегации тромбоцитов наблюдается главным образом при развитии кахексии, что связывают, в частности, со снижением при уремии синтеза N0, оказывающей в норме ингибирующее действие на способность тромбоцитов к склеиванию (Brunini Т.М. et al., 2006).
D. Molino с соавт. (2006) на основании сравнительных биохимических исследований считают, что гиперкоагуляция, осложняющаяся главным образом инфарктами миокарда, головного мозга и сетчатки глаза, яв ляется результатом хронического гемодиализа, а не самой уремии. У больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, также появляется прокоагулянтная активность и у эритроцитов (Bonomi М. et al.,
2005).
Показано (Thekkedath U.R. et al., 2006), что при уремии в крови больных в 8 раз выше содержание фрагментов фибриногена с высокой (< 100 кДа) и средней (20-60 кДа) молекулярной массой, что является проявлением самой уремии, а не гемодиализа, сеанс которого снижает содержание этих молекул в крови на 48%. Присутствие в крови этих фрагментов почти вдвое снижает способность тромбоцитов к склеива нию, как предполагается, за счет занятия ими по конкурентному типу рецепторов к гликопротеину ИЬ-Ша.
Одно время считалось, что тенденция к гипокоагуляции и увели чению длительности кровотечения при уремии связана со снижением содержания в крови фактора фон Виллебранда, однако в исследова нии, проведенном G. Castaman с соавт. (1993), не обнаружено различия в содержании этого фактора в сыворотке крови и тромбоцитах у боль ных с уремией по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем установлено снижение при уремии экспрессии гликопротеина GPIb — рецептора к фактору фон Виллебранда — на поверхности тромбоцитов (Salvati F., Liani М., 2001), что не поддается коррекции ни путем гемо диализа, ни перитонеального диализа.
Выяснено также, что по мере активации ПОЛ усиливаются фибринолитические свойства крови (Pawlak К. et al., 2006), что также должно отражаться на развитии геморрагического диатеза.
Реналъная остеодистрофия. С нарастанием ХПН в почках сни жается образование кальцитриола — активной формы витамина D [l,25(OH)2D], Кроме того, снижается фильтрация и выделение неор
181
ганического фосфора (РОД приводя к гиперфосфатемии. По мере повышения концентрации фосфора в сыворотке крови фосфат и ионы Са2+ образуют соль, откладывающуюся в мягких тканях. В результате происходит потеря Са2+, усугубляющая гипокальциемию. Накопление Р04 также непосредственно угнетает образование кальцитриола, при водя к дальнейшему ухудшению состояния костной ткани, — форми руется своего рода порочный круг.
Снижение содержания в крови ионов Са2+ заставляет паращитовидные железы выделять дополнительные количества паратгормона, который, воздействуя на эпителий почечных канальцев, приводит к за медлению реабсорбции фосфатов. Явления гиперпаратиреоза обнару живаются при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 25% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Повышение концентрации в крови паратгормона как в результате повышенной его секреции, так и пониженного разрушения ведет к усилению резорбции костной ткани и уменьшению ее плотности, что может быть выявлено путем рентгено логической денситометрии. При том же уровне снижения скорости клубочковой фильтрации замедляется превращение 25-гидроксивита- мина D в его более активную форму 1,25-дигидроксивитамин D. Это сопровождается снижением всасывания Са2+ в кишечнике и потен циально — ведет к остеомаляции. Этому же способствует и метаболиче ский ацидоз, являющийся следствием пониженного выделения поч ками ионов водорода Н+ (рис. 4.2).
Применение с лечебной целью аналогов витамина D для борьбы с вторичным гиперпаратиреозом ведет к увеличению продолжительно сти жизни больных с ХПН за счет уменьшения выраженности сердеч но-сосудистой патологии (Wu-Wong J.R. et al., 2005). Другие исследо ватели (Haffner D. et al., 2005) приводят прямо противоположные данные, полученные в эксперименте, о большей выраженности арте риальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка сердца, обыз вествления аорты у животных с ХПН, получавших лечение витамином l,25(OH)2D3.
Изменения костного метаболизма при уремии заключаются в за медлении процессов обновления костной ткани, что, в свою очередь, связано с замедлением остеокластогенеза (Fukagawa М. et al., 2001). У больных с уремией уровень секретируемого паратгормона в 2-3 раза выше нормы. Это является попыткой компенсировать частичную ут рату чувствительности костной ткани к паратгормону, что подтверж дается сниженной экспрессией рецепторов к этому гормону в костной
182
Рис. 4.2. Схема процессов, приводящих при ХПН к гиперпродукции паратгормона
ткани, выявляемой методом гибридизации in situ (Hoyland J.A., Picton M.L., 1999; Iwasaki Y. et al., 2006a). В биоптатах костей у боль ных с уремией снижена экспрессия и матричной РНК, ответственной за выработку трансформирующего фактора роста-(3 (TGF-P), и IGF-1, через которые, как полагают, осуществляет свое регулирующее дей ствие паратгормон. Вместе с тем показано (Slatopolsky Е. et al., 2000), что в случаях гиперсекреции паратгормона значительную долю его составляет неактивная фракция: у больных с ХПН в клетках удален ных по поводу их гиперфункции паращитовидных желез эта фракция составляла 44%.
Изменения гормонального состава крови. При уремии изменя ется содержание в организме практически всех гормонов, а не только продуцируемых почками. Снижение выделения почками эритропоэтина объясняется уменьшением объема проксимальных канальцев, эпителий которых и секретирует этот гормон. Повышение выделения почками ренина является результатом ишемии многих нефронов в свя зи с нефросклерозом, в ответ на которую клетки юкстагломерулярного аппарата компенсаторно выделяют дополнительные количества гормона, что, в свою очередь, сопровождается повышением содержа ния в плазме крови ангиотензина и артериальной гипертензией.
183
Синтез паратгормона усиливается паращитовидными железами в ответ на потерю с мочой Са2+. При ХПН отмечается резистентность почек к действию антидиуретического гормона (вазопрессина) и на рушение их способности концентрировать мочу и задерживать в ор ганизме воду.
Хотя клинически в рассматриваемой группе больных нет данных за изменение продукции гормонов щитовидной железой, но у боль шинства таких пациентов есть зоб. Радиоиммунным методом при уремии определяется повышение в крови содержания кальцитонина, вероятно, как следствие нарушенного его выведения почками.
Действие уремии на состояние щитовидной железы проявляется снижением концентрации циркулирующих тиреоидных гормонов, нарушенным периферийным метаболизмом этих гормонов, нарушен ным связыванием с белками-переносчиками, возможным снижением содержания в тканях этих гормонов и повышенным накоплением йода
всамой железе. Снижена концентрация в крови как трийодтиронина (ТЗ), так и тироксина (Т4). Низкий уровень ТЗ не связан с усиленной его деградацией или сниженным выделением железой, а является результатом снижения конверсии Т4 в ТЗ за пределами железы. Сни жение концентрации Т4 объясняют циркуляцией в крови ингибиторов, которые подавляют связывание Т4 с тироксин-связывающим глобу лином. Несмотря на снижение уровней ТЗ и Т4, содержание в крови тиреотропного гормона не повышено. Это не является результатом дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреоидные гормо ны теряются во время диализа и перитонеального диализа. Содержа ние сывороточных неорганических соединений йода и самого йода
вщитовидной железе повышено, а железа нередко оказывается увели ченной. Состояние гипотиреоза может быть компенсаторной попыткой предотвратить белковое истощение, и намерение искусственно воспол нить недостаток тироксина может ухудшить трофологический статус таких больных (Lim V.S., 2001).
На протяжении многих лет известен факт повышенной концентра ции в крови при уремии катехоламинов (Raab W., 1944), что, как ус тановлено к настоящему времени, связано с нарушением их выведения с мочой. Гиперкатехоламинемия у таких больных рассматривается как один из факторов развития вторичной артериальной гипертензии и уремической кардиомиопатии.
Гиперсекреция альдостерона надпочечниками считается попыткой компенсировать возможное развитие потенциально смертельной ги-
184
перкалиемии путем более активной секреции ионов К+ эпителием почечных канальцев.
Характерные для больных с ХПН нарушения менструального цик ла, невынашивание беременности, импотенция, снижение либидо связывают с резистентностью гонад к гонадотропным гормонам.
Следует подчеркнуть, что роль изменения содержания в крови тех или иных гормонов за исключением эритропоэтина и паратгормона в патогенезе изменений при уремии является больше умозрительной, нежели научно доказанной.
Энцефало- и нейропатия. У 50% больных на хроническом гемо диализе, преимущественно у мужчин старше 40 лет, в условиях в сред нем 20-22 диализных часов в неделю наблюдается поражение пери ферических нервов, в основном нижних конечностей. Оно не зависит от уровня азотистых шлаков и основных электролитов в сыворотке крови, но связано с длительностью ХПН, предшествовавшей началу сеансов гемодиализа (Ермоленко В.М., 1974). Установлено (Espinoza М. et al., 1999), что у больных ХПН с полинейропатией по сравнению с такими же больными без поражения нервов достоверно выше со держание в крови ФНО-а (72,5 ±32 против 44 ±22 пг/мл, р < 0,05), однако неясно, связана ли полинейропатия непосредственно с уров нем этого цитокина, или оба этих явления — результат воздействия некоего третьего фактора. Наиболее ранним объективным признаком развивающейся полинейропатии является снижение вибрационной чувствительности, уменьшение скорости проведения возбуждения по нерву, определяемое электрофизиологически.
Центральная нервная система и периферические нервы поражают ся в различной степени. Нейропатия периферических нервов прояв ляется болями в нижних конечностях, обычно в области стоп, замед лением проведения импульсов и развивается в поздней стадии ХПН. Она возникает у лиц старших возрастных групп, чаще у мужчин, чем у женщин, и на ее развитие влияет длительность ХПН, а не уровень мочевины в крови. Помимо боли нейропатия проявляется снижением болевой и температурной чувствительности, а также судорожными подергиваниями мышц ног.
Проявления уремической энцефалопатии на ранней стадии уремии незначительны и заключаются в бессоннице, невозможности концен трации внимания, отсутствии настороженности, замедлении психичес ких процессов. В поздней стадии могут присоединяться нарушения памяти, спутанность сознания, нарушение ориентации во времени и
185
пространстве, галлюцинации и делирий, или оглушенность. У некото рых пациентов в терминальной стадии ХПН могут наблюдаться судо роги. Все эти изменения, а также медленноволновые изменения на энцефалограмме рассматривают как результат избыточного накопле ния кальция в головном мозге в связи с гиперпаратиреозом и гиперкальциемией, а также с нарушением проницаемости гемато-энцефали- ческого барьера и выведения веществ из мозговой ткани, в частности, так называемого транспортера органических анионов-3, что ведет к за держке и накоплению в головном мозге метаболитов нейротрансмит теров и лекарственных веществ (Ohtsuki S. et al., 2002).
Нарушения функции ЦНС при уремии коррелируют с концент рацией в крови таких уремических токсинов, как З-карбоксил-4-ме- тил-5-пропил-2-фуранпропионат, гиппуровая и индолуксусная кис лоты, которые накапливаются в ткани головного мозга за счет нару шения выведения этих веществ через гемато-энцефалический барьер (Deguchi Т. et al., 2006). Одной из причин нарушений функций нерв ной системы при ХПН являются нарушения кислотно-основного со става крови и тканевых жидкостей. В физиологических условиях pH ликвора (7,305 ±0,028) ниже, чем сыворотки крови (7,37-7,45). При свойственном уремии метаболическом ацидозе крови может снижать ся рС02 в ликворе и развиваться относительный его алкалоз, что ведет к уменьшению возбудимости мембран нервных клеток (Скоромец А. А., Бондаренко Б.Б., 1976).
Ренальная миопатия. Для больных ХПН характерна прогресси рующая мышечная слабость, существенно нарушающая их функцио нирование в привычных для них пределах. Одним из проявлений миопатии является вид лица больного, описывавшегося еще А.И. По луниным в 1893 году следующим образом: «Лицо их вяло, мышцы слабы, чувства тупы».
Электромиографически показано, что мышечная слабость при уре мии — это не просто ощущения пациентов, а действительно нарушение функции скелетных мышц. Доказано в опыте in vitro, что при уремии в основе этой дисфункции лежит прямое токсическое воздействие компонентов плазмы (Harrison А.Р. et al., 2006), однако тонкие меха низмы этого воздействия подлежат еще изучению. Слабые сокращения мышц объясняют изменением ионного состава тканевой жидкости и снижением в миоцитах трансмембранного потенциала. Предположи тельно это связано со снижением выведения натрия, что приводит
186
к повышению содержания натрия и снижению содержания калия в мышечных волокнах.
Миопатия при ХПН сопровождается нарушением функции мышц, их слабостью и повышенной утомляемостью больных. Установлено, что нарушается содержание в клетках тяжелых цепей миозина, игра ющих ведущую роль в сократимости поперечнополосатых мышц, при этом в мышцах повышается содержание его изоформы lib и понижа ется — изоформы Их (Taes Y.E. et al., 2004).
Кроме того, есть данные о том, что в норме у пожилых людей сни жение мышечной силы умеренно коррелирует со снижением содержа ния в организме витамина D (Bischoff Н.А. et al., 1999). Поскольку при ХПН обмен этого витамина существенно страдает, есть основания связывать ренальную миопатию с его дефицитом, хотя химизм этих нарушений не описан.
Кахексия. В далеко зашедшей стадии ХПН больные умеренно или значительно истощены (рис. 4.3), при этом дефицит массы тела может составлять 15-30% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984).
Рис. 4.3. Кахексия у умершего больного с уремией
Чувство сытости у человека определяется как кратковременными факторами (растяжение желудка, аминокислоты, пептидные гормо ны), так и долговременными. К числу кратковременных факторов, содержание которых повышается в крови при уремии, относятся хо-
187
лецистокинин, глюкагон, серотонин (Bergstrom J., 1999). К числу долговременных факторов, подавляющих аппетит, относятся лептин
иинсулин. Установлено, что у больных с ХПН в крови повышено содержание гормона лептина (Мак R.H. et al., 2006).
Лептин — белок массой 16 кДа, вырабатывается адипоцитами и служит основным регулятором потребления пищи и энергетического баланса. Он циркулирует в крови как в свободном виде, так и связан ный с белками крови. Гормон выделяется в кровь пропорционально количеству жира в организме и осуществляет устойчивое ингибирую щее влияние на процесс потребления пищи, воздействуя непосред ственно на гипоталамус и подавляя чувство голода, одновременно усиливая расход энергии. Лептиновые рецепторы гомологичны под типу рецепторов к ИЛ-6. Гипоталамическая система меланокортина, в частности, рецепторы к меланокортину-4, являются главным звеном, определяющим влияние лептина на аппетит и метаболизм. Показано, что у линии мышей, не имеющих рецепторов к лептину, в эксперимен те не удается вызвать полноценную уремическую кахексию, а блоки рование у обычных мышей рецепторов к меланокортину с помощью антагонистов предотвращает развитие уремической кахексии.
Клиническими исследованиями показано увеличение содержания в крови уремических больных не только лептина, но и других гормонов
ибиологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами, таких как резистин и ИЛ-1, и снижение содержания адипонектина
(Bergstrom J., 1999; Maruyama Y., 2005; Barazzoni R. et al., 2006), уве личение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 (Mak R.H. et al., 2006a), кото рые способны вызывать истощение за счет активизации процессов катаболизма. Вместе с тем A. Rodriguez-Carmona с соавт. (2000) обна ружили слабую корреляцию между гиперлептинемией и маркерами белковой недостаточности питания, что, по их мнению, указывает на то, что лептин вряд ли может играть основную роль в истощении при ХПН. Об этом же свидетельствуют и данные О. Heimburger с соавт. (1997), обнаруживших при уремии прямую корреляцию между общей массой жира в организме и уровнем лептина в крови, то есть, вероят но, этот гормон играет большую роль в развитии белковой недоста точности питания, нежели в содержании жира в организме.
Анорексия при ХПН, наблюдающаяся у каждого третьего пациен та, находящегося на гемодиализе (Bossola М. et al., 2006), связана не только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздейст
188
виями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001). Помимо цитокинов и лептина в развитии анорексии иг рают роль изменения аминокислотного состава плазмы крови и выра ботки гипоталамусом нейропептида Y (Bossola М. et al., 2006).
В отношении ФНО-а установлены также не только активация в клетках крови гена, ответственного за его выработку, но и снижение клиренса этого цитокина, который разрушается и выделяется в основ ном почками (Espinoza М. et al., 1999; Guarnieri G. et al., 2003), причем это наблюдается как у находящихся на гемодиализе, так и у не полу чающих такого лечения.
Вместе с тем выяснено (Teta D. et al., 2003), что выработка лептина адипоцитами снижается при снижении pH крови, которое при уремии обусловлено метаболическим ацидозом, что рассматривают как попыт ку энергосбережения.
Другим фактором кахексии является распад мышечных белков, связанный с характерной для уремии активацией фермента каспаза-3, что проявляется обнаружением у экспериментальных животных фраг ментов актина массой 14 кДа в нерастворимой фракции вытяжки из скелетных мышц (Mitch W.E., 2006). Параллельно протеолиз усили вается и за счет активации убиквитиновых лидаз MAFbx/atrogin-1 и MuRFl (Du J., Mitch W.E., 2005).
Характерный для ХПН ацидоз, как доказано в эксперименте, акти вирует катаболизм в тканях, в частности, в костной и мышечной. Выделение в ответ на ацидоз повышенных количеств ряда гормонов является попыткой организма удержать в нормальных пределах pH крови и тканевых жидкостей. Глюкокортикоиды, инсулин, IGF-1 и паратгормон играют важную роль в гомеостатическом ответе костной и мышечной ткани на ацидоз. Стремление компенсировать ацидоз ведет к избыточному выведению Са2+ почками и отрицательному кальциевому балансу. Это сопровождается активизацией убиквитиновой протеосомальной протеолитической системы и кетоацидотической дегидрогеназы с ветвящимися цепями в мышцах наряду с синтезом глютамина в печени и поглощением его почками, результатом чего оказывается отрицательный баланс азота и потеря мышечной массы. Коррекция ацидоза замедляет развитие истощения (Franch Н.А., Mitch W.E., 1998). Показано, что у больных, не находящихся на диа лизе и у которых нет выраженного ацидоза, потребность в белках, поступающих с пищей, остается нормальной. Как только развивается ацидоз, эта потребность увеличивается (Lim VS., Kopple J.D., 2000).
189