6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (53)
.pdf2, |
2009 |
|
|
Редакционная |
|
|
Толерантность, созревание CD |
|
|
|
|
|
|
FAS |
|
|
|
IL 12 |
Гепатоцит |
|
|
|
FASL |
|
|
|
CD40 |
CD40L |
|
|
|
|
Пефорин и гранзим |
|
|
|
|
|
|
|
|
DC |
|
|
|
|
|
Активирующий стимул |
|
Рис. 2. Роль NKT-клеток в патогенезе заболеваний |
Рис. 4. NKT-клетки способны участвовать в осущест- |
|||
печени. |
|
|||
|
влении широкого диапазона эффекторных функций |
|||
|
|
|||
|
|
в отношении других клеток посредством экспрессии |
||
|
Апоптоз гепатоцитов, |
на своей поверхности рецепторных и лигантных |
||
|
клиренс вирусов, отторже |
молекул (FASL, CD40L и др.) и секреции медиаторов |
||
|
ние опухолевых клеток, |
(перфорин, гранзим), содержащихся в клеточных |
||
|
трансактивация других |
|||
|
гранулах. Эти медиаторы, в свою очередь, могут |
|||
|
клеточных типов, |
|||
|
аутоиммунитет, экспрессия |
активировать или разрушать другие клетки (иммун- |
||
|
адгезивных молекул |
ные или паренхиматозные) в пределах печени |
||
ДК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
активировать Т-лимфоциты [3]; таким образом, |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вести |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
печень |
служ |
альтернативной площадкой пер- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вичной |
ак |
вац и CD8 Т-клеток. В процессе |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Апоптоз гепатоцитов, |
|
вну рипеченочной активации большинство наив- |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
приток эозинофилов, |
|
ных аутореактивных CD8 Т-клеток элиминиру- |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
|
ются посредством периферической делеции. Этот |
||||||
Эндогенный или |
|
|
↑NKT клетки, |
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
экспрессия FASL, фиброз |
|
быстрый акт осуществляется в течение первых |
||||||||||||||||||
экзогенный антиген |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
22 ч: Т-клетки активно проникают в гепатоциты, |
|||
|
|
|
|
|
|
|
Аутоиммунитет, |
|
|
|
|
|
|
перемещаются в лизосомальные компартменты и |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
приток нейтрофилов, |
|
|
|
|
|
|
разрушаются неапоптическим путем. Остающаяся |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
выход ММР М |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
популяция Т-клеток (10–20%), переживающая |
|||
Рис. 3. NKT-клетки «патрулируют» печеночные |
процесс делеции, раскрывает уникальный пре- |
|||||||||||||||||||||
синусоиды и активируются гликолипидными антиге- |
апоптический фенотип, для которого характерна |
|||||||||||||||||||||
нами, презентуемыми MHCI–подобной молекулой |
выраженная |
экспрессия проапоптической моле- |
||||||||||||||||||||
CD1d. Активация NKT-клеток подобным образом |
кулы Bim. Следовательно, указанный механизм |
|||||||||||||||||||||
сопровождается быстрой и значительной секрецией |
||||||||||||||||||||||
толерантности базируется на быстром удалении |
||||||||||||||||||||||
большого числа разнообразных типов иммуномоду- |
||||||||||||||||||||||
из органа наивных высокоаффинных CD8+ Т- |
||||||||||||||||||||||
лирующих субстанций, включая все три группы лим- |
||||||||||||||||||||||
фоцитов: Th1, Th2 и Th17. |
|
|
|
|
|
|
клеток после их встречи со своим антигеном в |
|||||||||||||||
Т-хелперы 17 характеризуются экспрессией интер- |
печени (рис. 5). |
|||||||||||||||||||||
лейкина-17 (IL-17A), IL-17F, интерлейкина-6 (IL-6), |
Иммунная регуляция в печени направлена пред- |
|||||||||||||||||||||
ФНОα (TNF-α) и интерлейкина-22 (IL-22). Функцией |
||||||||||||||||||||||
почтительно на индукцию толерантности нежели |
||||||||||||||||||||||
этих Т-хелперов является защита от внеклеточных |
||||||||||||||||||||||
патогенов, которые не могут эффективно элимини- |
иммунитета. Среди клеточных популяций, индуци- |
|||||||||||||||||||||
роваться Т-хелперами 1-го и 2-го типов. Кроме того, |
рующих Т-клеточную толерантность, синусоидаль- |
|||||||||||||||||||||
Т-хелперы 17 часто ассоциированы с различными |
ным эндотелиоцитам принадлежит особая роль, |
|||||||||||||||||||||
аутоиммунными процессами, в том числе и с аллер- |
||||||||||||||||||||||
поскольку в |
них сопряжены функции клеток- |
|||||||||||||||||||||
гическими реакциями |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мусорщиков и антигенпрезентирующих клеток. В |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
гепатотропных вирусных инфекций, вызывае- |
этом отношении синусоидальные эндотелиоциты |
|||||||||||||||||||||
мых HBV и HCV, а также при трансплантации. |
напоминают незрелые дендритные клетки (ДК). |
|||||||||||||||||||||
Исследователи пытались различными способами |
В эксперименте было показано (P. Knoll), что |
|||||||||||||||||||||
объяснить «эффект печеночной толерантности», |
патоген-ассоциированные молекулярные комплек- |
|||||||||||||||||||||
однако молекулярные и клеточные механизмы, |
сы (ПАМК) вызывают полное функциональное |
|||||||||||||||||||||
опосредующие этот феномен, остаются неизучен- |
созревание синусоидальных эндотелиоцитов (СЭ) |
|||||||||||||||||||||
ными. Недавно было показано (P. Bertolino), |
с последующим превращением их в иммуногенные |
|||||||||||||||||||||
что гепатоциты и другие клетки печени способны |
антигенпрезентирующие клетки, несущие на своей |
11
Редакционная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2, |
2009 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
ное созревание |
СЭ осуществляется |
автономно, |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
CD25 |
+++ |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
при этом ведущую роль играет комплексная |
|||||||||||||
|
|
CD54 |
+++ |
|
|
||||||||||||
|
|
IFN |
+++ |
|
|
регуляция генной |
экспрессии, а не |
экспрессия |
|||||||||
|
|
IL 2 |
+++ |
|
|
единичных ко-стимуляторных молекул. В целом |
|||||||||||
Лимфоузел |
CTLs |
+++ |
|
|
|||||||||||||
|
|
приведенные данные указывают на возможность |
|||||||||||||||
Bim |
– |
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
нового принципа дифференциации CD8 Т-кле- |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
ток в условиях |
|
отсутствия |
хорошо |
известных |
|||||||
ДК |
|
Иммунный ответ |
|
|
|||||||||||||
|
(гепатит) |
|
ко-стимулирующих сигналов и позволяют с аль- |
||||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
тернативных позиций оценивать формирование |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
органоспецифического иммунитета. |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
HC |
|
|
Исследование |
I. Crispe |
проливает |
свет |
на |
||||||
|
|
CD25 |
+ |
|
|
возможные последствия |
непосредственной |
пре- |
|||||||||
|
|
CD54 |
+ |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
зентации антигена CD8+ Т-клеткам, минуя фазу |
|||||||||||||
|
|
IFN |
+/– |
|
|
||||||||||||
|
|
IL 2 |
+/– |
|
|
опосредования костномозговыми профессиональ- |
|||||||||||
|
|
CTLs |
+/– |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
ными антигенпрезентирующими клетками. Такой |
|||||||||||||
|
10–20% |
Bim |
+++ |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
механизм активации Т-клеток сопровождается |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
праймированием |
|
CD8+, |
но |
не |
CD4+ |
клеток; |
||||
|
|
|
|
Толерантность |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
дефицит CD4+ T-клеток в этих условиях «преодо- |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
левается» посредством увеличения числа CD8+ |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Т-клеток, которые в последующем функциони- |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
руют автономно. Активированные CD4 Т-клетки |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
Печень 80–90% |
|
|
|
|
|
вызывают повреждение печени, |
что манифисти- |
||||||||||
|
|
|
|
|
рует появлением очагов воспаления, повышением |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
синтезом провоспалительных цитокинов. Помимо |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
прямого Т-клеточного |
повреждения |
возможен |
||||||||
Рис. 5. Модель первичной активации Т-лимфоцитов |
|||||||||||||||||
непрямой «коллатеральный» путь повреждения |
|||||||||||||||||
гепатоцитами |
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
печени. В этом случае Т-клетки посредством |
||||||||||
поверхностной мембране и в цитоплазме разнооб- |
IFN-γ ак ивируют купферовские клетки, кото- |
||||||||||||||||
разные распознающие рецепторы. Связывание этих |
рые, в вою очередь, синтезируют IFN-α. Однако |
||||||||||||||||
|
|
|
|
- |
|
поврежденные клетки не связаны прямо с про- |
|||||||||||
рецепторов с ПАМК сопровождается экспресси й |
|||||||||||||||||
CD106 и секрецией интерлейкина 6 (IL 6) или |
дукцией IFN-α, который действует преимущест- |
||||||||||||||||
интерферона β (IFN-β). Вместе с тем не проис- |
венно как аутокринный фактор активации куп- |
||||||||||||||||
ходит экспрессии ко-стимуляторных молекулВестине феровских клеток. Непосредственный механизм |
|||||||||||||||||
формируется устойчивая функцияМтолерогенности |
повреждающего |
действия купферовских клеток |
|||||||||||||||
антигенпрезентирующих СЭ по отношению к CD8+ |
требует дальнейшей расшифровки [3]. |
|
|
|
|||||||||||||
Т-клеткам. |
|
|
|
|
|
Печень обладает набором различных типов |
|||||||||||
Сравнение профилей генной экспрессии сти- |
антигенпрезентирующих клеток, способных взаи- |
||||||||||||||||
мулированных липополисахаридами ДК и СЭ |
модействовать с CD4+ Т-клетками. В этот набор |
||||||||||||||||
указывает на то, что функция последних опре- |
входят дендритные клетки, клетки Купфера, |
||||||||||||||||
деляется фундаментально отличающейся про- |
синусоидальные эндотелиальные клетки, стел- |
||||||||||||||||
граммой генной экспрессии. Инфицированные |
латные (звездчатые) клетки и, по меньшей мере |
||||||||||||||||
вирусом СЭ секретируют IFN-β, что препятствует |
в зонах воспаления, гепатоциты. Полагают, что |
||||||||||||||||
репликации вируса, при этом вирусы не приобре- |
стимуляция CD4 Т-клеток этими печеночными |
||||||||||||||||
тают свойство иммунного ускользания (immune |
антигенпрезентирующими клетками обеспечивает |
||||||||||||||||
escape), поскольку клетки сохраняют механизм |
иммунную толерантность печени. Действительно, |
||||||||||||||||
презентации с молекулами МНСI эндогенных, |
стимуляция CD4 Т-клеток печеночными сину- |
||||||||||||||||
экзогенных и вирусэкспрессируемых антигенов. |
соидальными клетками или гепатоцитами сопро- |
||||||||||||||||
Вирусная инфекция СЭ усиливает антигенспе- |
вождается иммунной девиацией, заключающей- |
||||||||||||||||
цифическую стимуляцию Т-клеток, судя по уве- |
ся в селективном формировании Th2-ответа и |
||||||||||||||||
личению пролиферации Т-лимфоцитов и пролон- |
ингибировании Th1-ответа [5]. В других работах |
||||||||||||||||
гированной экспрессии маркеров активации [3]. |
(например, J. Herkel) также показано, что стиму- |
||||||||||||||||
Следует отметить: вирусная инфекция вызывает |
ляция CD4 Т-клеток печеночными СЭ не ведет к |
||||||||||||||||
созревание фенотипа СЭ, что доказывается пол- |
выраженному Th1-ответу. Более того, СЭ актив- |
||||||||||||||||
ной отменой дифференциации CD8+ эффектор- |
но угнетают секрецию IFN-γ CD4 Т-клетками, |
||||||||||||||||
ных Т-клеток. Такое переключение от состояния |
стимулированными дендритными клетками. Эта |
||||||||||||||||
толерантности к статусу иммунного фенотипа |
способность СЭ накладывать вето на активность |
||||||||||||||||
происходит без повышенной экспрессии ко-сти- |
Th1-клеток сохраняется и при наличии лигандов |
||||||||||||||||
муляторных молекул. Более того, функциональ- |
толл-подобных |
рецепторов |
и |
не обусловлена |
12
2, 2009 |
|
|
|
|
|
Редакционная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нарушениями функции ДК, как это видно по |
клеток посредством поглощения их гепатоцитами |
||||||
секреции IL-12. Вместе с тем функция вето СЭ |
и последующего разрушения в лизосомальных |
||||||
в отношении активности Th1 зависит от предше- |
компартментах (неапоптический путь элиминации |
||||||
ствующей инкубации СЭ с IL-10 [3]. Эти резуль- |
CD8+ Т-клеток). |
|
|
||||
таты согласуются с ранее опубликованными дан- |
TGF-β совместно с IL-2 способен индуциро- |
||||||
ными о способности СЭ блокировать стимуляцию |
вать дифференцировку Fox3+ Treg из наивных |
||||||
дендритными клетками CD8 Т-клеток [4]. |
Т-лимфоцитов-предшественников, что способст- |
||||||
Вместе с тем, по-видимому, существуют и дру- |
вует формированию толерантности к инфекцион- |
||||||
гие механизмы, способствующие иммунной толе- |
ным агентам. |
|
|
||||
рантности печени. Недавно было показано, что |
В печени человека NKT-клетки представляют |
||||||
обычные CD4 Т-клетки способны превращаться в |
10% общего пула лимфоцитов. Они могут выпол- |
||||||
печени в CD4+ CD25+ Foxp3+ регуляторные Т- |
нять как полезную (клиренс инфицированных кле- |
||||||
клетки [3]. Treg-клетки служат важными медиа- |
ток), так и разрушительную (индукция аутоимму- |
||||||
торами иммунной толерантности по отношению к |
нитета) функции в патогенезе заболеваний печени. |
||||||
аутоантигенам, их инактивация может сопровож- |
Эндотелий синусоидов печени отличается от |
||||||
даться развитием аутоиммунной болезни. В экс- |
сосудистого эндотелия других тканей тем, что |
||||||
перименте на трансгенных мышах показано, что |
ему не присущи плотные контакты и базальная |
||||||
антигенспецифические Treg-клетки генерируются |
мембрана; эти уникальные особенности обес- |
||||||
в печени, экспрессирующей эктопический нейрон- |
печивают трансэндотелиальный перенос лим- |
||||||
ный аутоантиген – базовый протеин миелиновой |
фоцитов посредством различных механизмов. |
||||||
оболочки. Защита от аутоиммунного воспале- |
Тромбоцитарный серотонин участвует в иммуно- |
||||||
ния достигается продукцией специфических по |
патологической реакции, которая инициируется |
||||||
отношению к эктопическому аутоантигену CD4+ |
вирусиндуцируемыми CD8+ Т-лимфоцитами; на |
||||||
CD25+ Foxp3+ Treg-клеток. Эти данные указыва- |
фоне вирусной инфекции число тромбоцитов в |
||||||
ют, что экспрессия аутоантигенов в печени может |
печени и |
степень |
их активности |
коррелируют |
|||
сопровождаться генерированием аутоантигенспе- |
с выраженностью |
снижения микроциркуляции |
|||||
цифических Treg-клеток. Генерирование Treg- |
в синусо дах, величиной вирусной нагрузки и |
||||||
клеток в печени представляется важным компо- |
глубиной |
ммунопатологического |
повреждения |
||||
нентом печеночной толерантности. Необходимы |
г па оци ов. |
|
|
||||
дальнейшие исследования |
для идентификации |
При персистирующих вирусных инфекциях |
|||||
|
|
|
- |
происходит расщепление фенотипа CD8 Т-клеток, |
|||
типов клеток и молекулярных механизмов, участ- |
|||||||
вующих в превращениях Treg-клеток. |
|
необходимых для контроля вирусной экспансии: |
|||||
|
|
|
Вестисохраняются функции дегрануляции и цитоток- |
||||
Заключение |
М |
сичности, но угнетается продукция цитокинов. |
|||||
Организм ограничивает тем самым потенциал |
|||||||
Печень обладает набором различных типов |
системной иммунопатологии, вызываемой кле- |
||||||
антигенпрезентирующих |
клеток, |
включающим |
точными медиаторами, и одновременно сохра- |
||||
дендритные клетки, клетки Купфера, синусои- |
няет контроль над уровнем вирусной нагрузки |
||||||
дальные эндотелиоциты, стеллатные (звездчатые) |
посредством механизма прямой цитотоксично- |
||||||
клетки и эпителиальные клетки (собственно гепа- |
сти. Непосредственный контакт антитела с CD8 |
||||||
тоциты). Иммунная толерантность печени обес- |
Т-клетками, минуя антигенпрезентирующие клет- |
||||||
печивается следующими факторами: стимуляцией |
ки, сопровождается активированием CD8+ Т-кле- |
||||||
антигенпрезентирующими клетками CD4 Т-кле- |
ток и их атакой на гепатоциты (прямое Т-клеточ- |
||||||
ток и формированием преимущественно Th2-отве- |
ное повреждение), что манифестирует появлением |
||||||
та и ингибированием Th1-ответа; блокированием |
очагов воспаления, подъемом активности АлАТ и |
||||||
синусоидальными эндотелиоцитами |
стимуляции |
синтезом провоспалительных цитокинов. Помимо |
|||||
провоспалительных CD8+ Т-клеток дендритными |
этого возможен коллатеральный путь повреждения |
||||||
клетками; генерированием аутоантигенспецифи- |
печени Т-клетками за счет активации ими купфе- |
||||||
ческих Treg-клеток; быстрым удалением CD8+ Т- |
ровских клеток и выделения последними TNF-α. |
Список литературы
1.Ивашкин В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 4. – С. 4– 13.
2.Иммунология / Под ред. Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт: Пер с англ. – М.: Логосфера, 2007. – 568 с.
3.Monothematic conference: immune mediated liver injury.
– Hamburg, Germany, December 4–6, 2008.
4.Schildberg F.A., Hegenbarth S.I., Schumak B. et al. Liver sinusoidal endothelial cells veto CD8 T cell activation by antigen-presenting dendritic cells // Eur. J. Immunol. – 2008. – Vol. 38. – P. 957–967.
5.Wiegard C., Wolint P., Frenzel C. et al. Defective T helper response of hepatocyte – stimulated CD4 T cells impairs antiviral CD8 response and viral clearance // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 133. – P. 2010–2018.
13
Лекции и обзоры |
2, 2009 |
УДК 616.36-008.64-036.1-02
Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии
М.В. Маевская, А.О. Буеверов
(Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)
Cytokines in pathogenesis of alcohol-induced hepatitis and therapeutic options
M.V. Mayevskaya, A.O. Buyeverov
Цель обзора. Раскрыть роль цитокинов в пато- |
The aim of review. To discover the role of cytokines |
|
генезе алкогольного гепатита тяжелого течения и |
in pathogenesis of severe alcohol-induced hepatitis and |
|
показать направления для терапевтического воз- |
to show directions for therapeutic action. |
|
действия. |
|
Original positions. Cytokines is aggregative term |
Основные положения. Цитокины – собиратель- |
including various groups of biologically active substanc- |
|
ное понятие, включающее различные группы биоло- |
es: interleukins, tumor necrosis factor-α family (TNF-α), |
|
гически активных веществ: интерлейкины, семей- |
interferons, chemokines, growth factors, for example, |
|
ство фактора некроза опухоли α (tumor necrosis |
transforming growth factor-β (TGF-β), colony-stimulat- |
|
factor α– TNF-α), интерфероны, хемокины, ростовые |
ing factors, etc. |
|
факторы, например трансформирующий фактор |
Now the key role of some cytokines in alcohol- |
|
М |
induced damage of liver is proved. Such clinical signs |
|
роста β (transforming growth factor β – TGF β), коло- |
|
|
ниестимулирующие факторы и т. д. |
-Вестиof disease, as loss of body weight, cholestasis, fibrosis, |
|
В настоящее время доказана ключевая роль |
hypergammaglobulinemia, production of acute-phase |
|
ряда цитокинов в алкогольном повреждении пече- |
proteins are attributed to cytokines action. Interleukin-6 |
|
ни. Именно с их действием связывают такие кли- |
and TNF-α are involved in development of cholesta- |
|
нические признаки заболевания, как потеря массы |
sis and synthesis of acute-phase proteins. The first |
|
тела, холестаз, фиброз, гипергаммаглобулин- |
pathophysiological event at alcoholic damage of liver is |
|
емия, синтез острофазовых белков. Интерлейкин-6 |
TNF-α production which stimulates synthesis of other |
|
и TNF-α вовлечены в развитие холестаза и синтез |
cytokines. The latter participate in recruitment of inflam- |
|
острофазовых белков. Первое патофизиологиче- |
matory cells to damage zone that results in hepatocytes |
|
ское событие при алкогольном повреждении пече- |
destruction. At the same time reparative processes |
|
ни – это продукция TNF-α, который стимулирует |
including fibrogenesis are initiated as well. |
|
выработку других цитокинов. Последние участвуют |
In patients with progressing damage of the liver the |
|
в привлечении воспалительных клеток в зону повре- |
balance between proinflammatory and anti-inflamma- |
|
ждения, что в результате приводит к гибели гепато- |
tory cytokines shifts towards the first, that interferes with |
|
цитов. Вместе с тем инициируются репаративные |
natural body control over inflammation and fibrogen- |
|
процессы, к которым относится и фиброгенез. |
esis. The hypothesis of “double impact” in progression |
|
У пациентов с прогрессирующим повреждени- |
of fatty liver disease, including its alcoholic variant is |
|
ем печени баланс между провоспалительными и |
proposed. |
|
противовоспалительными цитокинами изменяется |
In treatment of severe alcohol-induced hepatitis |
|
в пользу первых, что препятствует естественному |
glucocorticosteroids, inhibitors of cytokine synthesis |
|
контролю организма над воспалением и фиброгене- |
and anti-cytokine antibodies, ursodeoxycholic acid are |
|
зом. Предложена гипотеза «двойного удара» в про- |
applied to suppress redundant production of proinflam- |
|
грессировании жировой болезни печени, включая ее |
matory cytokines. Clinical case demonstrating efficacy |
|
алкогольную этиологию. |
|
of combined treatment of the patient with severe alco- |
В лечении алкогольного гепатита тяжелого тече- |
holic hepatitis is presented. |
|
ния с целью подавления избыточной продукции |
Conclusion. Alcohol-induced hepatitis with disor- |
|
провоспалительных цитокинов применяются глю- |
ders of liver function is related to one of the most severe |
|
кокортикостероиды, ингибиторы синтеза цитоки- |
forms of alcoholic liver disease associated to high intra- |
|
нов и антитела к ним, урсодезоксихолевая кислота. |
hospital mortality. The leading part in its pathogenesis |
14
2, 2009 |
Лекции и обзоры |
|
|
Приводится клиническое наблюдение, демонстрирующее эффективность комплексного лечения пациента с тяжелым алкогольным гепатитом.
Заключение.Алкогольный гепатит с нарушением функции печени относится к одной из наиболее тяжелых форм алкогольной болезни печени, сопряженной с высокой госпитальной летальностью. Ведущая роль в его патогенезе принадлежит провоспалительным цитокинам, в первую очередь TNF-α. Лечение данной формы повреждения печени предполагает воздействие на основные звенья ее патогенеза.
Ключевые слова: алкогольный гепатит, цитокины, лечение.
belongs to proinflammatory cytokines, first of all – to TNF-α. Treatment of this liver damage assumes influence on basic pathogenic links.
Key words: alcohol-induced hepatitis, cytokines, treatment.
лкогольная болезнь печени (АБП) в боль- |
циями, которые могут продуцироваться любой |
||||
шинстве стран, в том числе в России, |
ядерной клеткой человеческого организма, вклю- |
||||
Аконкурирует по распространенности и |
чая большинство клеток печени. Цитокины – |
||||
социальной значимости с вирусными гепатитами. |
собирательное понятие, включающее различные |
||||
Известно, что длительное употребление алкоголя |
группы биологически активных веществ: интер- |
||||
приводит к разнообразным нарушениям структу- |
лейкины, семейство фактора некроза опухоли α |
||||
ры и функции печени, представленным стеатозом, |
(tumor necrosis factor α – TNF-α), интерфероны, |
||||
стеатогепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной |
хемокины, ростовые факторы, например транс- |
||||
карциномой [1, 2, 4]. Стеатоз печени, как пра- |
формирующий фактор роста β (transforming |
||||
вило, протекает бессимптомно |
и |
разрешается в |
growth factor β – TGF-β), колониестимулирую- |
||
|
|
|
Вести |
||
течение нескольких недель после прекращения |
щие факторы |
. д. В клетках большинства тка- |
|||
приема спиртного. Клинически значимое повреж- |
ней, включая печень, фоновая продукция цитоки- |
||||
дение печени имеет очень небольшое количество |
нов мин мальна или отсутствует вообще. В то же |
||||
лиц, злоупотребляющих алкоголем (15–20%), что |
вр мя пос оянный приток эндотоксина – липопо- |
||||
предполагает роль определенных |
особенност й |
ли ахарида грамотрицательных бактерий кишеч- |
|||
|
|
|
- |
ного происхождения – поддерживает «в тонусе» |
|
организма и/или влияния внешней среды в раз- |
|||||
витии тяжелых форм АБП. |
|
|
|
купферовские клетки печени, постоянно секрети- |
|
К числу установленных факторов, помимо |
рующие небольшие количества TNF-α. Различные |
||||
злоупотребления спиртным как таковым, относят |
как физиологические, так и патологические сти- |
||||
полиморфизм метаболизирующихМалкоголь фер- |
мулы могут активировать клетки, продуцирующие |
||||
ментов, ожирение, поступление в организм других |
цитокины, которые, в свою очередь, определяют |
||||
потенциальных гепатотоксинов, |
инфицирование |
реакцию ткани на стимул [1, 7]. |
|||
вирусом гепатита С. Однако у большинства |
В настоящее время доказана ведущая роль |
||||
пациентов специфический фактор риска выявить |
ряда цитокинов в алкогольном повреждении пече- |
||||
не удается. Вместе с тем существует большое |
ни. Именно с их действием связывают такие кли- |
||||
количество сообщений, касающихся связи между |
нические признаки заболевания, как потеря массы |
||||
эпизодами гастроинтестинальных кровотечений и |
тела, холестаз, фиброз, гипергаммаглобулинемия, |
||||
развитием септических осложнений либо быстрой |
синтез острофазовых белков. Интерлейкин-6 и |
||||
декомпенсацией АБП, что четко указывает на роль |
TNF-α вовлечены в развитие холестаза и синтез |
||||
эндотоксемии в этом процессе. Клиническое зна- |
острофазовых белков. |
||||
чение данного факта весьма велико. Летальность |
На ранних стадиях хронического заболевания |
||||
пациентов в течение месяца после госпитализа- |
печени выработку цитокинов стимулирует сам |
||||
ции по поводу острой декомпенсации печеночной |
повреждающий агент (алкоголь, вирус и т. д.), |
||||
функции на фоне алкогольного гепатита составля- |
на более поздних стадиях эту роль в основном |
||||
ет 40–50%. Цирроз печени у выживших форми- |
берут на себя эндотоксины. Первое патофизиоло- |
||||
руется в 50% случаев в течение ближайших 5 лет |
гическое событие при алкогольном повреждении |
||||
[1, 3, 4]. |
|
|
|
печени – это продукция TNF-α, который стиму- |
|
По современным представлениям, в патогенезе |
лирует выработку других цитокинов. Последние |
||||
прогрессирующего воспаления при |
алкогольном |
участвуют в привлечении воспалительных клеток |
|||
гепатите с развитием печеночной недостаточности |
в зону повреждения, что в результате приводит к |
||||
и тяжелого холестаза основная роль отводится |
гибели гепатоцитов. Вместе с тем инициируются |
||||
цитокинам. |
|
|
|
репаративные |
процессы, к которым относится |
Цитокины представляют собой |
|
регуляторные |
и фиброгенез. Большинство типов печеночных |
||
белки с разнообразными биологическими функ- |
клеток, включая купферовские, стеллатные, гепа- |
15
Лекции и обзоры |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2, 2009 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тичной деполяризации внутренней |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Повреждение |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Острофазовые |
|
митохондриальной мембраны, и в |
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
Ранняя фаза |
|
|
|
Поздняя фаза |
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
вирусы |
|
|
|
эндотоксины |
|
белки |
|
случае нарушения трансмембран- |
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
этанол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ных |
ионных |
градиентов |
клетка |
||||||||
|
|
|
|
|
токсины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
погибает путем некроза. |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
У больных, длительно прини- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мающих |
алкоголь, |
повышается |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
проницаемость |
кишечной |
стенки, |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гепатоцит |
|
|
|||||||||||
|
|
|
таз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
что |
сопровождается |
транслокаци- |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
ес |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ей |
бактериальных |
продуктов |
в |
||||||||
|
|
Хо |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ИЛ 6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мезентериальный кровоток и сти- |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мулирует региональную и систем- |
|||||||||
|
|
|
|
|
TNF α |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ную продукцию TNF-α и других |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
провоспалительных |
цитокинов. |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продемонстрировано, что сыво- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Клетка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Купфера |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
роточный |
уровень TNF-α, интер- |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Стеллатная |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лейкина-1, интерлейкина-6, интер- |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
клетка |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
TGF β |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лейкина-8 |
повышен |
у пациентов |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
с алкогольным |
стеатогепатитом |
в |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
момент госпитализации и посте- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пенно снижается по мере улучше- |
|||||||||
|
Печень |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ния состояния. Сывороточная кон- |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фиброз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
центрация TNF-α и растворимых |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(коллаген) |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
TNF-рецепторов коррелирует со |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
степенью |
эндотоксемии, |
стадией |
|||||||
Рис. 1. Место цитокинов в патогенезе хронических заболеваний печени [7] |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
алкогольной болезни печени и гос- |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
п тальной летальностью [1, 7]. |
|
||||||||
тоциты, либо сами синтезируют цитокины, либо |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
отвечают на их стимулы изменением метаболиз- |
|
|
|
|
|
Гепатоцит |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
ма. В процессах фиброгенеза центральную роль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
играет TGF-β, высвобождаемый активированными |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вести |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
купферовскими клетками и гепатоцитами (рис. 1). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
TNF α |
|
|
|
|
|
|
||||||
У пациентов с прогрессирующим повреждением |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Митохондрия |
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
печени баланс между провоспалительнымиМи про- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Первый |
|
|
|
||||||||||||||||||
тивовоспалительными |
цитокинами |
изменяется в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
удар |
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
пользу первых, что препятствует естественному |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
контролю организма над воспалением и фибро- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышение проницаемости |
|
|||||||||||||||||||||
генезом. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
митохондриальной мембраны |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Выход свободных форм |
|
|||||||
Предложена гипотеза «двойного удара» в про- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислорода |
|
|
|||||||||||||||||||
грессировании жировой болезни печени, включая |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
ее алкогольную этиологию (рис. 2). На ран- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
Адаптация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
них стадиях алкогольного повреждения печени |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
наблюдается интенсивное воздействие TNF-α на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Второй |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
гепатоциты, инициирующие различные клеточные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
удар |
Апоптоз |
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
сигналы, которые повышают проницаемость мито- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
хондриальной мембраны. Это приводит к высво- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
бождению активных форм кислорода и инду- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
цирует апоптоз |
гепатоцитов |
– |
«первый удар». |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Уменьшение |
|
|
|
|||||||||||||||||
Большинство интактных гепатоцитов используют |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АТФ |
|
|
|
|
||||||||||||||||||
«потенциально летальные» сигналы для актива- |
|
|
|
|
|
|
|
Митохондрия |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
ции множественных |
адаптивных |
разнонаправ- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
ленных ответов, |
что позволяет клеткам выжить. |
|
|
|
|
|
|
|
Проницаемость |
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
и реактивные |
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
«Второй удар» |
подавляет |
эту |
адаптационную |
|
|
|
|
|
|
|
формы кислорода |
|
Некроз |
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
Частичная деполяризация |
|
|||||||||||||||||||||||||||
способность и тоже приводит к апоптозу. Однако |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
Клетка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
даже в том случае, когда адаптация к «первому |
|
жизнеспособна, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
удару» успешна и гепатоцитам удается выжить, |
|
|
|
но уязвима |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
они становятся весьма уязвимыми к различным |
Рис. 2. Модель «двойного удара» в механизме про- |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
патогенным воздействиям. Это |
приводит к час- |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
грессирования жировой болезни печени [7] |
|
|
16
2, 2009 |
|
|
|
Лекции и обзоры |
|
|
|
|
|
Лечебные мероприятия при АБП, в первую |
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) успеш- |
|||
очередь, направлены на полное воздержание от |
но применяется в лечении алкогольного гепатита, |
|||
приема алкоголя, что улучшает выживаемость |
поскольку обладает антиапоптотическим и про- |
|||
больных на любой стадии заболевания, в том |
тивовоспалительным действием, что проявляется |
|||
числе при циррозе, но в то же время полностью не |
способностью подавлять высвобождение цитохро- |
|||
исключает прогрессирование поражения печени. |
ма С. Последний принимает участие в переносе |
|||
Получены данные об улучшении ее регенератор- |
электронов |
по митохондриальной дыхательной |
||
ной способности на фоне абстиненции у пациен- |
цепи и предотвращает проницаемость наружной |
|||
тов на стадии цирроза. Однако в большинстве |
мембраны митохондрий [5–7]. Спектр действия |
|||
случаев сформировавшийся алкогольный цирроз |
УДХК представлен на рис. 3. |
|||
персистирует [1–4, 7]. |
В качестве иллюстрации приводим клиниче- |
|||
Ключевая роль TNF-α в развитии алкогольно- |
ское наблюдение. |
|||
го гепатита дает основание рассматривать его в |
Больной Х., 25 лет, поступил в клинику с |
|||
качестве мишени для терапевтического воздейст- |
жалобами на слабость, сонливость, желтуху, кож- |
|||
вия. Следовательно, патогенетически обосновано |
ный зуд. Из анамнеза: на протяжении последних |
|||
применение средств, либо уменьшающих абсорб- |
5 лет злоупотребляет алкоголем, что связывает |
|||
цию эндотоксинов из тонкой кишки (лактулоза, |
со сменой профессии (работает менеджером в |
|||
антибактериальные препараты), либо подавляю- |
частной компании). В течение последних 6 мес |
|||
щих активность TNF-α. Много внимания уделяет- |
ежедневно употребляет 2 стакана водки (в пере- |
|||
ся изучению лекарственных средств, обладающих |
счете на этанол 128 г). В апреле 2008 г. впервые |
|||
антицитокиновой активностью: пентоксифиллин |
появились желтуха, слабость, сонливость. В нача- |
|||
(неселективный ингибитор фосфодиэстераз) и |
ле мая 2008 г. был госпитализирован в клинику |
|||
инфликсимаб (химерные анти-TNF-антитела). |
им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. |
|||
Глюкокортикостероиды широко используются в |
Объективные данные при поступлении: состояние |
|||
лечении алкогольного гепатита с тяжелым нару- |
тяжелое, |
сонливость днем, бессонница ночью, |
||
шением функции печени (индекс Маддрея более |
на вопросы отвечает правильно, но замедленно. |
|||
32), однако их применение целесообразно лишь в |
Кожа |
в д мые слизистые оболочки ярко-жел- |
||
пределах короткого интервала времени (в среднем |
того цве а, |
меются следы расчесов. Сердечный |
||
4 нед) и ограничено такими побочными эфф к- |
ритм правильный, тахикардия (пульс 120 ударов в |
|||
тами, как повышенный риск развития кровоте- |
минуту), тоны сердца приглушены, АД 100/70 мм |
|||
- |
рт. ст. Живот округлой формы, деформирован |
|||
чения и инфекционных осложнений. Изучается |
||||
возможность применения у таких больных анти- |
увеличенной печенью, которая выполняет прак- |
|||
оксидантов (табл. 1). Результаты рандомизироВеститически всю правую половину брюшной полости, |
||||
ванного исследования М. Phillips и соавт., опуб- |
имеет плотноэластическую консистенцию, глад- |
|||
ликованные в 2006 г., показалиМ, что на фоне |
кую поверхность, закругленный край (пальпация |
|||
лечения глюкокортикостероидами (преднизолон |
болезненна). |
|
||
30 мг/день в течение месяца) внутригоспитальная |
Среди лабораторных показателей (табл. 2) |
|||
летальность составила 30%, а на фоне применения |
следует отметить макроцитарную анемию, нейтро- |
|||
антиоксидантного коктейля – 46%. Тем не менее, |
фильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, высокий |
|||
общее количество микробиологически доказан- |
коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ), |
|||
ных инфекционных осложнений было выше на |
повышение уровня сывороточного билирубина в |
|||
фоне приема кортикостероидов. Через год среди |
18 раз. Снижение концентрации сывороточного |
|||
выживших пациентов обеих групп показатели |
альбумина, удлинение протромбинового време- |
|||
летальности достоверно не различались [6]. |
ни отражали нарушение синтетической функции |
Таблица 1
Потенциально успешные методы лечения алкогольного гепатита
по результатам клинических и экспериментальных исследований
Лечение |
Цель |
|
|
Антибиотики, лактулоза |
Предупреждают транслокацию эндотоксинов через |
|
кишечную стенку |
Анти-TNF-антитела, антагонисты TNF-рецепторов |
Подавляют активность TNF-a |
Кортикостероиды |
Уменьшают воспаление |
Предшественники глютатиона (S-аденозилметионин, |
Уменьшают продукцию реактивных форм |
холин и т.д.) |
кислорода |
Урсодезоксихолевая кислота |
Уменьшает количество липидов в печени, оказывает |
|
антиапоптотическое и антиоксидантное действие |
17
Лекции и обзоры |
|
|
|
2, 2009 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 2 |
|
Лабораторные данные больного Х., 25 лет |
|||
|
|
|
|
|
Клинический анализ крови |
|
Биохимические тесты |
Иммунологические показатели |
|
|
|
|
|
|
Эритроциты 2,7×1012/л |
|
АлАТ – 80 ед/л |
IgA – 750 мг/дл (N 50–300 мг/дл) |
|
|
|
(N 10–40 ед/л) |
IgM – 350 мг/дл (N 40–200 мг/дл) |
|
|
|
|
IgG – 2000 мг/дл (N 600–2000 мг/дл) |
|
Нb 102 г/л |
|
АсАТ – 650 ед/л |
Гамма-глобулины – 16.0 отн % |
|
|
|
(N 10–40 ед/л) |
(N 11.0 – 18.0 отн %) |
|
|
|
Коэффициент де Ритиса – 8,1 |
|
|
Цветной показатель – 1,2 |
|
ГГТП – 252 ед/л |
|
|
|
|
(N 11–61 ед/л) |
|
|
|
|
ЩФ – 270 ед/л |
|
|
|
|
(N 32–92 ед/л) |
|
|
Лейкоциты 15,0×109/л |
|
Общий билирубин – 18,2 мг/дл |
|
|
Нейтрофилы (п. – 6% |
|
(N 0,2–1,0 мг/дл) |
|
|
с. – 76%) |
|
Прямой билирубин – 7,8 мг/дл |
|
|
Лимфоциты – 14% |
|
|
|
|
Моноциты – 4% |
|
|
|
|
Эозинофилы – 0% |
|
|
|
|
Тромбоциты – 232×109/л |
|
Альбумин – 2,2 г% |
|
|
СОЭ – 36 мм/ч |
|
(N 10–40 ед/л) |
|
|
|
|
Протромбиновый индекс – 65% |
|
|
|
|
(N 85–110%) |
|
|
|
|
ПВ – 21,4 с |
|
|
|
|
(ПВ контроля – 16,0 с)- |
|
|
|
|
|
|
|
Вести |
|
печени. Ультразвуковое исследование органов |
ляет пр бл з тельно 50%. Данный показатель |
брюшной полости продемонстрировало увеличение |
у наблюдавшегося пациента составил 42,6. |
размеров печени, ее диффузные изменения; при- |
Клинический диагноз сформулирован следую- |
- |
щим образом: алкогольный гепатит тяжелого |
знаков портальной гипертензии не обнаружено. |
|
Анализ клинического течения заболевания |
течения (индекс Маддрея 42,6); печеночная энце- |
данных лабораторно-инструментальных исследо- |
фалопатия 1 стадии; холестатический синдром; |
ваний позволяет выделить синдромы печеноч- |
макроцитарная анемия. |
ной недостаточности (печеночнаяМэнцефалопатия, |
Лечение пациента включало следующие меро- |
гипоальбуминемия, удлинение протромбинового |
приятия. |
времени – ПВ), холестаза (желтуха, кожный |
1. С целью подавления тяжелой воспалитель- |
зуд, рост показателей ЩФ, ГГТП, билирубина), |
ной реакции назначен преднизолон 40 мг/сут в |
цитолиза (повышение активности АлАТ, АсАТ) и |
течение месяца с постепенным снижением дозы и |
системного воспаления (лейкоцитоз, увеличение |
последующей отменой препарата. Следует обра- |
СОЭ). Злоупотребление спиртными напитками в |
тить внимание, что эффективность преднизолона |
течение длительного времени, отсутствие каких- |
оценивается по динамике билирубина в течение |
либо других причин развившегося заболевания |
первой недели приема препарата. Если уровень |
печени (отрицательные маркеры вирусов гепа- |
билирубина снижается не менее чем на 25% от |
титов А, В, С, D; отсутствие антинуклеарного |
исходного, как это констатировано у нашего |
фактора, антигладкомышечных, антимитохондри- |
пациента, то прием преднизолона продолжается |
альных антител, нормальные показатели обмена |
до 4–6 нед. Если через неделю показатель оста- |
железа и меди) дают основание для установления |
ется прежним, то прием преднизолона прекраща- |
диагноза алкогольного гепатита, тяжесть которого |
ется. |
оценивается индексом Маддрея. Индекс Маддрея |
2. В качестве антиапоптотического и антиок- |
представляет собой дискриминантную функцию |
сидантного средства, с учетом выраженного холе- |
(ДФ) и рассчитывается следующим образом: |
статического компонента заболевания, пациенту |
|
назначена урсодезоксихолевая кислота (урсосан) |
ДФ = 4,6 × (протромбиновое время пациента |
в дозе 1000 мг/сут в три приема – из расчета |
– протромбиновое время контроля) + уровень |
10 мг на 1 кг массы тела в сутки. |
сывороточного билирубина (мг/дл). |
3. Для уменьшения продукции эндотоксинов |
|
в кишечнике применялись лактулоза 30 мл еже- |
У больных со значением ДФ более 32 вероят- |
дневно утром и рифаксимин 1200 мг/сут в три |
ность летального исхода в течение месяца состав- |
приема на 10 дней. |
18
|
2, 2009 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекции и обзоры |
|||
|
Противовоспалительное |
|
|
|
|
Заключение |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Алкогольный |
стеатогепатит |
с |
нарушением |
||||
Анти апоптотическое |
|
|
Иммуномодуляция |
функции печени относится к одной из наиболее |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тяжелых форм алкогольной болезни печени, |
|||||||
|
|
УДХК |
|
|
|
|
|
сопряженной с высокой госпитальной летально- |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
стью. Ключевая роль в его патогенезе принад- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
Изменение пула |
лежит провоспалительным цитокинам, в первую |
|||||||||||
Холеретическое |
|
|
очередь TNF-α. Именно с действием цитокинов |
|||||||||||||
|
|
желчных кислот |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
связывают такие клинические признаки заболева- |
|||||||
|
Интеграция митохондрий |
|
|
|
|
ния, как похудание, холестаз, фиброз, гипергам- |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
маглобулинемия, синтез острофазовых белков. |
|||||||
Рис. 3. Механизмы действия урсодезоксихолевой |
На ранних стадиях заболевания выработку цито- |
|||||||||||||||
кинов стимулирует непосредственно повреждаю- |
||||||||||||||||
кислоты [5] |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
щий агент – алкоголь, на более поздних стадиях |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
эту роль в основном берут на себя эндотоксины, |
|||||||
4. Учитывая низкий уровень сывороточного |
проникающие через кишечную стенку в мезенте- |
|||||||||||||||
альбумина, для профилактики развития гепато- |
риальную циркуляцию. |
|
|
|
||||||||||||
ренального синдрома внутривенно вводился 20% |
Лечебные мероприятия при алкогольном гепа- |
|||||||||||||||
раствор альбумина – 200 мл (40 г активного веще- |
тите, в первую очередь, направлены на полное |
|||||||||||||||
ства) ежедневно в течение 5 дней. |
|
|
|
|
воздержание от приема спиртных напитков, что |
|||||||||||
5. Гиперхромная макроцитарная анемия послу- |
улучшает выживаемость пациентов на любой |
|||||||||||||||
жила показанием для назначения витаминов груп- |
стадии АБП. Важная роль в лечении таких |
|||||||||||||||
пы В и фолиевой кислоты. |
|
|
|
|
|
больных отводится лекарственным препаратам, |
||||||||||
На фоне проведенного лечения и абстиненции |
обладающим антицитокиновой активностью: пен- |
|||||||||||||||
отмечалось |
постепенное |
улучшение |
состояния |
токсиф лл н (неселективный ингибитор фосфо- |
||||||||||||
больного с полной компенсацией функции печени |
диэс раз) |
нфликсимаб (анти-TNF антитела). |
||||||||||||||
и разрешением желтухи через 3 мес от момента |
Глюкокор |
костероиды широко используются при |
||||||||||||||
манифестации болезни. |
|
|
|
|
|
|
тяжелых нарушениях функции печени, однако их |
|||||||||
В настоящее время больной чувствует себя |
применение ограничено побочными эффектами. |
|||||||||||||||
удовлетворительно, |
сохраняются |
нормальные |
УДХК также используется в комплексном лече- |
|||||||||||||
показатели клинического анализа крови |
|
сыво- |
нии алкогольного гепатита, поскольку обладает |
|||||||||||||
роточных |
трансаминаз, |
ведет |
|
|
|
Вести |
|
и |
противовоспалительным |
|||||||
активный |
образ |
антиапоптотическим |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
- |
действием (рис. 3). Продолжает изучаться ком- |
|||||||||
жизни. Прогноз заболевания при условии полной |
||||||||||||||||
абстиненции можно рассматриватьМкак благопри- |
бинация кортикостероидов с препаратами, харак- |
|||||||||||||||
ятный. |
|
|
|
|
|
|
|
|
теризующимися |
антиоксидантной |
активностью |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(включая УДХК), что представляется наиболее |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
перспективным для клинической практики. |
Список литературы
1.Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – 2-е изд.
– М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. – 536 с.
2.Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.
Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2005. – Т. 15, № 5. – С. 4–10.
3.Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. – М.: Литтерра, 2007. – С. 85– 118.
4.Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вести. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 18–24.
5.LazaridisK.N.,GoresG.J.,LindorK.D.Ursodeoxycholic acid: mechanisms of action and clinical use in hepato-
biliary disorders // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35.
–P. 134–146.
6.Phillips M., Curtis H., Portmann B. et al. Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis-a randomized clinical trial // J. Hepatol.
–2006. – Vol. 44. – P. 633–636.
7.Tilg H., Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343.
–P. 1467–1476.
19
Оригинальные исследования |
2, 2009 |
УДК 612.017.4/. 359: 616.36-002-052
Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры
В.Т. Ивашкин1, Г.И. Непомнящих2, С.В. Айдагулова2, Д.Л. Непомнящих2, Г.А. Дюбанова3, Н.П. Домникова2,3, Е.И. Мигуськина3
(1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, 2 Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН, 3 Государственная областная клиническая больница, Новосибирск)
Drug-induced lesion of the liver: general-purpose morphological markers
V.T. Ivashkin, G.I. Nepomnyaschykh, S.V. Aydagulova, D.L. Nepomnyaschykh, |
||
G.A. Dyubanova, N.P. Domnikova, Ye.I. Migus’kina |
|
|
|
Вести |
|
Цель исследования. Определить структурные |
Aim of investigation. To determine morphologi- |
|
маркеры гепатотоксического воздействия нарко- |
cal markers of hepatotoxic effect of narcotics at drug |
|
тических веществ при наркозависимости влия- |
addiction and effect of some groups of drugs at patients |
|
ние некоторых групп лекарственных препаратов у |
with chronic liver and kidneys diseases at positive mark- |
|
пациентов с хронической патологией печени-почек |
ers HCV-and HBV-infections. |
|
при наличии положительных маркеров HCV- и HBV- |
Materials and methods. Retrospective analysis of |
|
инфекций. |
М |
4 groups of patients with HCV-and the HBV-infection |
Материал и методы. Проведены ретроспек- |
markers with various hepatotoxic injuries: by narcotic |
|
тивный анализ 4 групп пациентов с маркерами HCV- |
drugs, biltricid (antihelminthic) at chronic opisthorchia- |
|
и HBV-инфекций, ассоциированных с различными |
sis, long programmed polychemotherapy of hemoblas- |
|
гепатотоксическими воздействиями – наркотиче- |
toses, immune suppressive therapy for «chronic renal |
|
ские вещества, бильтрицид (антигельминтный пре- |
disease» was carried out. |
|
парат) при хроническом описторхозе, длительная |
Results. General morphological markers of hepato- |
|
программная |
полихимиотерапия гемобластозов, |
toxic damage – macrovesicular lipid infiltration of hepa- |
иммуносупрессивная терапия «хронической болез- |
tocytes, intrahepatocellular cholestasis, centrilobular |
|
ни почек». |
|
necroses, central (metabolic) and perisinusoidal fibro- |
Результаты. Универсальные структурные мар- |
sis. Endocellular remodeling of hepatocytes includes |
|
керы гепатотоксического воздействия – макрове- |
hyperplasia of agranular cytoplasmic reticulum associ- |
|
зикулярная липидная инфильтрация гепатоцитов, |
ated with reduction of protein-synthesizing organellas, |
|
интрагепатоцеллюлярный холестаз, центролобу- |
as well as destruction and compensatory hyperpla- |
|
лярные некрозы, центральный (метаболический) |
sia of mitochondrial compartment. New ultrastructural |
|
и перисинусоидальный фиброз. Внутриклеточная |
phenomena of hepatotoxicity were defined which can |
|
перестройка |
гепатоцитов включает гиперплазию |
be related to compensatory and adaptive responses |
агранулярной цитоплазматической сети, ассоцииро- |
of hepatocytes: interaction of smooth and granular |
|
ванную с редукцией белоксинтезирующих органелл, |
cytoplasmic reticulum aimed on increased metabo- |
|
а также деструкцию и компенсаторную гиперплазию |
lism of xenobiotics, «autonomism» of hepatocytes with |
|
митохондриального компартмента. Выделены новые |
increase of cytolemma surface, providing parenchyma- |
|
ультраструктурные феномены гепатотоксичности, |
tous – sinusoidal balance in conditions of perisinusoidal |
|
которые можно отнести к компенсаторно-приспосо- |
fibrosis. |
|
бительным реакциям гепатоцитов: взаимодействие |
Conclusion. Application of cytotoxic drugs results |
|
гладкой и гранулярной цитоплазматической сети, |
in the significant lesion of liver starting with centrilobular |
|
направленное на усиленный метаболизм ксенобио- |
zone, – dystrophias, hepatocyte necrosis and reactive |
|
тиков, «автономизация» гепатоцитов с увеличением |
fibrosis. |
20