6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2005_№06
.pdfКлинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
УДК 616.36 002.12:578.891] 06:616.36 003.8
Успешное лечение больного хроническим гепатитом D
с тяжелым фиброзом
(Клиническое наблюдение)
А.О. Буеверов, В.С. Ешану, В.Т. Ивашкин, Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, М.В. Маевская
(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)
Больному хроническим гепатитом D с тяжелым фиброзом проводилось лечение интерфероном α02а 30 MU в неделю в течение 12 мес с последующей поддерживающей терапией 1 MU ежедневно на протяжении 6 мес. Лечение привело к устойчивой элиминации HDV РНК, нормализации биохимических показателей и к существенному улучшению гистологической картины, включая уменьшение индекса фиброза с 3 до 1 балла.
Ключевые слова: гепатит D, интерферон α, лечение.
|
П |
оражение печени, обус0 |
– III генотип – исключительно в |
приятное непрогрессирующее те0 |
||
|
ловленное вирусом ге0 |
северной части Южной Америки. |
чение; |
|||
|
патита D (дельта) – HDV, |
В мире приблизительно 5–10% |
• 70–80% – формирование |
|||
|
характеризуется |
наибо0 |
носителей HBsAg инфицированы |
цирроза печени за несколько лет с |
||
лее тяжелым |
и неблагоприятным |
HDV (20–40 млн человек). Наибо0 |
последующим относительно ста0 |
|||
течением по сравнению с гепати0 |
лее широко гепатит D встречается |
бильным течением; декомпенсация |
||||
тами другой этиологии. HDV явля0 |
на Ближнем Востоке, в северной |
наступает спустя 10–20 лет. |
||||
ется вирусом0сателлитом и прояв0 |
части Африки и некоторых странах |
Лечение ХГ D сопряжено со |
||||
ляет свое патогенное действие |
Средиземноморья. |
значительными трудностями, одна0 |
||||
только в присутствии вируса гепа0 |
Различают коинфекцию HВV и |
ко приведенные показатели опре0 |
||||
тита В (HBV). HDV, как правило, |
HDV (инфицирование двумя виру0 |
деляют необходимость противови0 |
||||
подавляет репликацию HBV и экс0 |
сами одновременно) и суперин0 |
русной терапии у большинства па0 |
||||
прессию HBeAg. |
|
фекцию HDV (инфицирование ви0 |
циентов. Приводим клиническое |
|||
|
HDV состоит из нуклеокапсида, |
русом дельта хронического носи0 |
наблюдение. |
|||
который образован одноцепочной |
теля HBV). При коинфекции хрони0 |
|
||||
РНК и дельта0антигеном, и наруж0 |
ческий гепатит D (ХГ D) развивает0 |
Больной К., 29 лет, обратился в |
||||
ной оболочки, представленной по0 |
ся у 5–10% пациентов, при супер0 |
клинику пропедевтики внутренних |
||||
верхностным |
антигеном |
HBV |
инфицировании – у 90%. |
болезней, гастроэнтерологи и ге0 |
||
(HBsAg). Выделяют три генотипа |
Выделяют три основных клини0 |
патологии им. В.Х. Василенко Мос0 |
||||
HDV: |
|
|
ческих варианта течения ХГ D: |
ковской медицинской академии им. |
||
|
– I генотип распространен по0 |
• 5–10% случаев – быстропро0 |
И.М. Сеченова к гепатологу. Пово0 |
|||
всеместно, особенно в Европе, на |
грессирующее течение с развити0 |
дом для обращения послужило вы0 |
||||
Ближнем Востоке, в Северной Аф0 |
ем декомпенсации функции печени |
явленное при амбулаторном об0 |
||||
рике и Средиземноморье; |
|
за период от нескольких месяцев |
следовании повышение активности |
|||
|
– II генотип – на Дальнем Вос0 |
до 2 лет; |
аминотрансфераз. Со слов родст0 |
|||
токе; |
|
|
• 15% – относительно благо0 |
венницы – врача0 терапевта – и по |
31
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ |
6, 2005 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
данным |
выписного |
эпикриза, в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
1999 г. перенес острый гепатит В. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
В момент выписки констатирована |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
нормализация активности амино0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
трансфераз, |
данные |
о динамике |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
вирусологических маркеров отсут0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
ствовали. В течение 3 лет чувство0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
вал себя хорошо, работал в сфере |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
оптовой |
торговли, |
алкоголь упо0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
а |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
б |
|
|
|
|||||||
треблял не чаще 3–4 раз в месяц, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
не курил. |
|
|
|
|
Рис. 1 а, б – биопсия печени (май 2002 г., до лечения). ИГА – 13 баллов, |
|||||||||||||||||
При поступлении в клинику (май |
ИФ – 3 балла. Окраска гематоксилином и эозином, × 200 |
|
|
|||||||||||||||||||
2002 г.) жалоб не предъявлял, од0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
нако |
при тщательном расспросе |
лек. Видны |
перипортальные |
сту0 |
|
гическое исследование биоптата |
||||||||||||||||
установлен умеренно выраженный |
пенчатые некрозы (рис. 1а). Выяв0 |
|
выявило уменьшение ИГА до 10 |
|||||||||||||||||||
астенический синдром. При объек0 |
лены |
порто0портальные и |
порто0 |
|
баллов за счет уменьшения выра0 |
|||||||||||||||||
тивном исследовании выявлена не0 |
центральные |
фиброзные |
септы |
|
женности внутридолькового воспа0 |
|||||||||||||||||
значительная |
гепатомегалия. |
(рис. 1б). |
|
|
|
|
|
|
|
ления и перипортальных некрозов, |
||||||||||||
При клиническом |
анализе |
крови |
|
|
Заключение: гистологическая |
|
однако фиброзные септы сохраня0 |
|||||||||||||||
патологии не обнаружено. При био0 |
картина хронического гепатита вы0 |
|
лись (ИФ – 3 балла). |
|
|
|||||||||||||||||
химическом исследовании отмече0 |
сокой активности с тяжелым фиб0 |
|
|
С целью закрепления вирусо0 |
||||||||||||||||||
но значительное повышение актив0 |
розом (ИГА – 13 баллов, ИФ – |
|
логического и биохимического от0 |
|||||||||||||||||||
ности сывороточных аминотранс0 |
3 балла). |
|
|
|
|
|
|
|
ветов, а также подавления процес0 |
|||||||||||||
фераз: АлАТ – 399 ед., АсАТ – |
|
|
Установлен |
клинический диа0 |
|
сов фиброгенеза назначен под0 |
||||||||||||||||
272 ед. (норма – до 40 ед.). Актив0 |
гноз: |
хронический |
гепатит |
D |
|
держивающий курс интерферона |
||||||||||||||||
ность щелочной фосфатазы, γ0глу0 |
(HBsAg+, HBeAg0, анти0HBcore0 |
|
α02b в дозе 1 MU ежедневно дли0 |
|||||||||||||||||||
тамилтранспептидазы, |
уровни |
IgG+, HBV ДНК–, анти0HDV IgG+, |
|
тельностью 6 мес. Как на фоне те0 |
||||||||||||||||||
γ0глобулинов и альбумина, про0 |
HDV РНК+) с высокой гистологичес0 |
|
рапии, так и после ее прекраще0 |
|||||||||||||||||||
тромбиновый индекс оставались в |
кой активностью и тяжелым фибро0 |
|
ния активность аминотрансфераз |
|||||||||||||||||||
пределах нормы. |
|
|
|
зом. |
Начата |
противовирусная |
|
продолжала сохраняться в преде0 |
||||||||||||||
Ультразвуковое исследование |
терапия интерфероном α02b по |
|
лах нормальных значений. |
|||||||||||||||||||
(УЗИ) |
органов брюшной полости |
10 MU трижды в неделю. |
|
|
|
|
|
После 60месячного периода на0 |
||||||||||||||
подтвердило |
наличие |
гепатомега0 |
|
|
Лечение |
пациент |
переносил |
|
блюдения выполнена 30я биопсия |
|||||||||||||
лии и диффузных изменений печени. |
удовлетворительно. Из побочных |
|
печени (июнь 2004 г.). Гистологиче0 |
|||||||||||||||||||
При |
вирусологическом |
иссле0 |
эффектов помимо температурной |
|
ское исследование показало уме0 |
|||||||||||||||||
довании выявлены маркеры HBV0 и |
реакции на первые инъекции пре0 |
|
ренное расширение |
портальных |
||||||||||||||||||
HDV0инфекции (HBsAg, анти0НВе, |
парата и незначительной лейкопе0 |
|
трактов, их инфильтрацию лимфо0 |
|||||||||||||||||||
HBcoreIgG, |
анти0HDV IgG, HDV |
нии отмечен появившийся на 20м |
|
макрофагальными элементами без |
||||||||||||||||||
РНК). HBV ДНК, маркеры HCV0ин0 |
месяце лечения кожный зуд, кото0 |
|
проникновения их внутрь дольки. |
|||||||||||||||||||
фекции |
и |
аутоантитела |
(анти0 |
рый был купирован местным при0 |
|
Ступенчатые некрозы отсутствова0 |
||||||||||||||||
нуклеарные, антигладкомышечные, |
менением кортикостероидных ма0 |
|
ли. Фибротические изменения ло0 |
|||||||||||||||||||
к микросомам печени и почек) не |
зей. Выраженность астенического |
|
кализовались только |
в отдельных |
||||||||||||||||||
обнаружены. |
|
|
|
синдрома на фоне лечения практи0 |
|
портальных трактах, |
фиброзные |
|||||||||||||||
С целью установления индекса |
чески не изменилась. |
|
|
|
|
|
септы не обнаружены (рис. 2). |
|||||||||||||||
гистологической активности (ИГА) |
|
|
Противовирусная |
терапия |
со0 |
|
|
Заключение: гистологическая |
||||||||||||||
гепатита и индекса фиброза (ИФ) |
провождалась |
постепенным |
|
картина хронического гепатита |
||||||||||||||||||
выполнена пункционная биопсия |
(на 30–40 ед. в месяц) снижением |
|
низкой активности со слабым фиб0 |
|||||||||||||||||||
печени (май 2002 г.). По данным ги0 |
активности |
сывороточных |
амино0 |
|
розом (ИГА – 8 баллов, ИФ – |
|||||||||||||||||
стологического исследования био0 |
трансфераз. К концу 120месячного |
|
1 балл). |
|
|
|||||||||||||||||
птата, балочное строение печени |
курса |
активность аминотрансфе0 |
|
|
В последующий 120месячный пе0 |
|||||||||||||||||
не нарушено, гепатоциты в состоя0 |
раз нормализовалась. Через |
год |
|
риод наблюдения (до июля 2005 г.) |
||||||||||||||||||
нии |
гидропической |
дистрофии. |
после начала терапии полимераз0 |
|
жалобы у пациента отсутствовали, |
|||||||||||||||||
Портальные |
тракты |
значительно |
ная цепная реакция на сывороточ0 |
|
сохранялась нормальная актив0 |
|||||||||||||||||
расширены, густо инфильтрирова0 |
ную HDV РНК показала отрица0 |
|
ность аминотрансфераз. Из сыво0 |
|||||||||||||||||||
ны лимфоидно0макрофагальными |
тельный результат. |
|
|
|
|
|
роточных маркеров вирусной ин0 |
|||||||||||||||
клетками. Лимфоидный инфильтрат |
|
|
В июне 2003 г. выполнена по0 |
|
фекции сохранялись HBsAg, анти0 |
|||||||||||||||||
проникает в центр печеночных до0 |
вторная биопсия печени. Гистоло0 |
|
НВе, HBcoreIgG, анти0HDV IgG. |
32
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
Рис. 2. Биопсия печени (июнь 2004 г., через 18 мес лечения ИФН α и 6 мес наблюдения). ИГА – 8 баллов, ИФ – 1 балл. Окраска гематоксилином и эозином, × 200
Сформулирован новый клиниче0 ский диагноз: хронический гепатит D (HBsAg+, HBeAg–, анти0HBco0 reIgG+, HBV ДНК–, анти0HDV IgG+, HDV РНК–), леченный интерферо0 ном α, с низкой гистологической ак0 тивностью и слабым фиброзом.
В настоящее время единствен0 ным препаратом, доказавшим свою эффективность в лечении ХГ D, явля0 ется интерферон α. Оптимальная доза составляют 5–6 MU ежеднев0 но или 9–10 МU 3 раза в неделю длительным курсом (не менее 12 мес). В момент окончания лече0 ния вирусологический, биохимичес0 кий и гистологический ответы дости0
Список литературы
1. Маевская М.В., Золотаревский В.Б.
Хронический вирусный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководст0 во для врачей. – 20е изд., испр. и доп. / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: ООО «Издат. дом «М0Вести», 2005. – С. 150–151.
2. Farci P., Mandas A., Coiana A. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interfe0 ron alfa02a // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 88–94.
гаются приблизительно у половины пациентов. Стойкие ответы наблю0 даются только у 10–15% больных. Описаны случаи сероконверсии по HBsAg, что может быть расценено как полное излечение.
Крайне высокая частота реци0 дивов после окончания лечения (65–97%, по данным разных авто0 ров) послужила основанием для рекомендации проведения поддер0 живающей интерферонотерапии в низких дозах (1 MU ежедневно) на протяжении неопределенно дли0 тельного времени.
Применение для лечения ХГ D тимозина α, рибавирина и ламиву0 дина, с успехом применяющихся в схемах терапии ХГ В и ХГ С, оказа0 лось неэффективным. Определен0 ные надежды возлагаются на при0 менение пегилированных интерфе0 ронов α02a и α02b, а также клеву0 дина – нуклеозидного аналога тимина.
Приведенное клиническое на0 блюдение демонстрирует необхо0 димость активного выявления HDV0 инфекции у пациентов с анамнес0 тическими указаниями на перене0 сенный острый гепатит B. В нашем примере, как это часто наблюда0 ется при хронических вирусных ге0
патитах, высокая биохимическая и гистологическая активность забо0 левания не сопровождались какой0 либо значимой клинической симп0 томатикой. Проведенный курс те0 рапии интерфероном α02b привел не только к стойкой элиминации HDV РНК, нормализации активнос0 ти аминотрансфераз и уменьше0 нию воспалительной инфильтра0 ции печеночной ткани, но и к суще0 ственной – на 2 балла – редукции фиброза.
Можно предположить, что в ре0 зультате элиминации этиологиче0 ского фактора соотношение про0 цессов фиброгенеза/фибролиза сместилось в сторону последних, что обусловило «отсроченное» уменьшение ИФ. Вероятно, под0 держивающий курс низкодозовой интерферонотерапии также спо0 собствовал положительной гисто0 логической динамике.
Следует учитывать, что у боль0 ного сохраняются маркеры перси0 стенции HBV0инфекции (HBsAg, анти0HBcoreIgG), что диктует не0 обходимость наблюдения за ним с периодическим исследованием биохимических показателей и ви0 русных маркеров.
3.Lau J.Y., King R., Tibbs C.J. et al. Loss of HBsAg with interferon0α therapy in chronic hepatitis D virus infection // J. Clin. Virol. – 1993. – Vol. 34. – P. 292–296.
4.Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clini0 cal and epidemiological aspects // Acta Gastroenterol.0Hepatol. Belg. – 2000. – Vol. 63. – P. 221–224.
5.Rosina F., Conoscitore P., Rizzetto M. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in southern Europe // Gastroenterology. – 1999. – Vol.117. – P. 161–166.
6.Smedile A., Rizzetto M., Gerin J.L.
Advances in hepatitis D virus biology and disease // Prog. Liver Dis. – 1994. – Vol. 12.
–P. 157–175.
7.Smedile A., Rosina F., Saracco G. et al. Hepatitis B virus replication modulates patho0 genesis of hepatitis D virus in chronic hepa0 titis D // Hepatology. – 1991. – Vol. 13. – P. 413–417.
33
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
34
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
УДК 616.37 002.2 085.243.4
Опыт использования эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита
Ю.А. Кучерявый
(Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета)
Исследовалась эффективность ингибитора протонной помпы эзомепразола (нексиу0 ма) в комплексной терапии обострения хронического панкреатита (ХП). С обострением ХП получали стандартную терапию и ингибиторы протонной помпы 62 больных: 23 назначали омепразол по 40 мг/сут, 39 – эзомепразол по 40 мг/сут. На фоне приема эзомепразола до0 стоверно быстрее купировался болевой абдоминальный синдром начиная с первых суток приема, а также более выраженно уменьшались экспрессия провоспалительных и регуля0 торных цитокинов и концентрация панкреатических ферментов в плазме крови. По данным суточного мониторирования рН желудочного содержимого, после приема эзомепразола достоверно укорачивался латентный период и возрастал процент времени с рН выше 4 по сравнению с таковым при лечении омепразолом. Полученные данные показали выражен0 ную эффективность эзомепразола (нексиума) в комплексной терапии обострения ХП.
Ключевые слова: хронический панкреатит, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол.
Несмотря на значительные успехи в фармакотера0 пии панкреатитов, вклю0 чая внедрение в практику
новых схем лечения и расширение показаний к использованию уже существующих препаратов, раз0 работку новых галенических форм и принципиально новых лекарст0 венных средств, наиболее слож0 ным разделом панкреатологии ос0 тается терапия хронического пан0 креатита (ХП).
Ежегодно появляется множест0 во научных работ, в результатах которых не всегда просто разо0 браться практикующему врачу, по0 скольку нередко они бывают про0 тиворечивыми и неоднозначными. В большей степени это связано с многогранностью патогенеза и по0 лиэтиологичностью ХП. С другой стороны, средства, используемые в
лечении ХП, часто ставят перед врачом сложную задачу выбора наиболее эффективных их комби0 наций у конкретного больного.
Как известно, главная цель кон0 сервативной терапии ХП – умень0 шение и (или) купирование болево0 го абдоминального синдрома, пред0 отвращение или компенсация функциональной панкреатической недостаточности [3, 10, 13].
Поскольку у большинства паци0 ентов болевой абдоминальный синдром обусловлен секреторным напряжением в поджелудочной же0 лезе (ПЖ) в связи с увеличением объема панкреатического сока и концентрации в нем ферментов, то снижение экзокринной секреции должно приводить к созданию «функционального покоя» ПЖ, уменьшению протокового и ткане0 вого давления и редукции таким
образом болевых ощущений. Это0 го можно достичь как прямым по0 давлением панкреатической сек0 реции, так и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, в результате которого уменьшается образование секре0 тина и в определенной мере – хо0 лецистокинина [16].
Другая причина, требующая подавления секреции соляной кис0 лоты при ХП состоит в том, что при внешнесекреторной недостаточ0 ности функции ПЖ, сопровождаю0 щейся снижением продукции би0 карбонатов, нередко отмечается ацидификация двенадцатиперст0 ной кишки, приводящая к инактива0 ции эндогенных ферментов и при0 нимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов.
С учетом приведенных фактов в последние годы все чаще стали
35
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
применять антисекреторные пре0 |
однако в большей степени это от0 |
6,1±1,5 года. Алкогольный генез |
||||||||||||
параты в комплексной терапии бо0 |
носится к блокаторам Н20гистами0 |
ХП установлен у 27 (43,6%) боль0 |
||||||||||||
левого абдоминального синдрома |
новых |
рецепторов, |
что требует |
ных, билиарный ХП – у 22 (35,5%). |
||||||||||
[4, 8, 13, 14] и экзокринной недо0 |
проведения |
суточного |
монитори0 |
У 10 (16,1%) больных выявлен сме0 |
||||||||||
статочности функции ПЖ [1, 13, |
рования рН желудочного содержи0 |
шанный вариант ХП, у 3 (4,8%) при0 |
||||||||||||
17]. Представленные патогенети0 |
мого для подбора наиболее эф0 |
чину ХП установить не удалось |
||||||||||||
ческие механизмы и эффективность |
фективного препарата, его дозы и |
(идиопатический ХП). |
|
|||||||||||
использования антисекреторных |
времени приема. |
|
|
|
|
|
Всем больным проведены физи0 |
|||||||
препаратов в комплексном лече0 |
Однако до сих пор отсутствуют |
кальное обследование, эзофаго0 |
||||||||||||
нии ХП обусловили включение этой |
однозначные подходы к назначе0 |
гастродуоденоскопия, |
ультразву0 |
|||||||||||
болезни в состав кислотозависи0 |
нию |
блокаторов |
желудочной |
ковое исследование и компьютер0 |
||||||||||
мой патологии [5]. |
секреции у больных ХП в стадии |
ная томография органов брюшной |
||||||||||||
Другими словами, причисление |
обострения, не существует данных |
полости, суточный мониторинг рН |
||||||||||||
ХП к группе кислотозависимых бо0 |
о вариантах выбора |
антисекре0 |
желудочного |
содержимого, стан0 |
||||||||||
лезней вызвано тем, что эффектив0 |
торного препарата у данной груп0 |
дартное биохимическое исследо0 |
||||||||||||
ное его лечение возможно лишь |
пы больных. |
|
|
|
|
|
|
вание крови с включением тестов |
||||||
при длительном и существенном |
Особый |
интерес |
вызывает |
на панкреатическую амилазу и ли0 |
||||||||||
снижении кислотности желудочно0 |
ИПП – эзомепразол, первый пре0 |
пазу, |
определение |
активности |
||||||||||
го сока. Для эффективного лечения |
парат |
данной группы, |
созданный |
амилазы мочи, эластазы 1 кала |
||||||||||
атаки ХП интрагастральный рН на |
как моноизомер. Новые техноло0 |
(твердофазным иммунофермент0 |
||||||||||||
протяжении всего периода обост0 |
гии в |
разделении |
рацемических |
ным методом с помощью наборов |
||||||||||
рения должен быть не ниже 4,0. Ра0 |
смесей и синтеза стабильных S0изо0 |
«ELISA» фирмы «ScheBo Biotech»), |
||||||||||||
нее это контролировалось прове0 |
меров в настоящее время приме0 |
копрологическое |
исследование, |
|||||||||||
дением непрерывной аспирации |
нены только в отношении омепра0 |
исследование |
сывороточной кон0 |
|||||||||||
желудочного содержимого тонким |
зола, что и позволило создать |
центрации цитокинов (твердофаз0 |
||||||||||||
зондом. Однако в последние годы |
S0изомер последнего – эзомепра0 |
ным иммуноферментным методом |
||||||||||||
в связи с появлением ингибиторов |
зол. Благодаря тому, что эзоме0 |
с помощью наборов |
реагентов |
|||||||||||
протонной помпы (ИПП) такой под0 |
празол представляет собой моно0 |
ООО «Цитокин» и «Протеиновый |
||||||||||||
ход практически не используется. |
изомер, его |
метаболизм выгодно |
контур»). |
|
|
|
||||||||
При сравнительном анализе |
отличается |
от |
|
метаболизма |
Критерии включения в исследо0 |
|||||||||
эффективности разных групп анти0 |
омапразола и других игибиторов |
вание |
(диагноз считали доказан0 |
|||||||||||
секреторных препаратов выявле0 |
протонной помпы. Это связано с |
ным, и пациент включался в иссле0 |
||||||||||||
но, что ИПП более эффективны в |
особенностями |
метаболизма |
и |
дование при наличии одного и бо0 |
||||||||||
отношении купирования боли у |
инактивации ИПП в печени цито0 |
лее признаков из каждой группы |
||||||||||||
больных ХП, чем блокаторы Н20ре0 |
хромами Р450 [6]. Интенсивность |
критериев): |
|
|
|
|||||||||
цепторов гистамина [11], что и |
метаболизма эзомепразола в |
3 |
|
1) анамнестические (регулярное |
||||||||||
объясняет зависимость между вы0 |
раза ниже, чем у омепразола [15], |
употребление алкоголя и табакоку0 |
||||||||||||
раженностью антисекреторного |
что и определяет его большую эф0 |
рение и (или) доказанная патология |
||||||||||||
эффекта и сроками купирования |
фективность при лечении ряда бо0 |
желчного пузыря, общего желчного |
||||||||||||
болевого абдоминального синдро0 |
лезней |
органов |
пищеварения, |
в |
протока, сфинктера Одди); |
|||||||||
ма. Важно отметить, что продолже0 |
том числе и ХП. |
|
|
|
|
|
2) клинические и лабораторные |
|||||||
ние приема блокаторов секреции |
Цель настоящего |
исследова0 |
(характерный |
болевой абдоми0 |
||||||||||
является основным в реабилитаци0 |
ния – изучение клинической эффек0 |
нальный синдром при |
отсутствии |
|||||||||||
онный период и что отмена этих |
тивности эзомепразола в ком0 |
другой |
причины |
его возникнове0 |
||||||||||
препаратов должна быть посте0 |
плексной терапии обострения ХП. |
ния, гиперамилаземия, гиперлипа0 |
||||||||||||
пенной под контролем клинических |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
земия, гиперамилазурия, эластаза |
||||
проявлений, данных лабораторно0 |
|
Материал и методы |
|
|
кала не менее 100 мкг/г, стеато0 |
|||||||||
инструментальных исследований и |
|
|
|
рея); |
|
|
|
|
||||||
|
исследования |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
общего самочувствия больного. |
|
|
|
|
3) данные лучевых методов диа0 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Одна из немногих проблем, |
|
Проведено простое сравни0 |
гностики (увеличение |
размеров |
||||||||||
возникающих при лечении панкре0 |
тельное исследование в двух груп0 |
ПЖ, неровность контуров и неод0 |
||||||||||||
атитов блокаторами панкреатиче0 |
пах больных. В исследование вклю0 |
нородность ее паренхимы, дилата0 |
||||||||||||
ской секреции, – резистентность |
чены 62 пациента с обострением |
ция панкреатического протока бо0 |
||||||||||||
части больных к тем или иным анти0 |
ХП, в том числе 36 мужчин (58,1%) |
лее 2 мм, конкременты или кальци0 |
||||||||||||
секреторным средствам. По дан0 |
и 26 женщин (41,9%). Их средний |
фикация паренхимы, |
повышение |
|||||||||||
ным различных авторов, их частота |
возраст – 47,3±4,6 года. Средняя |
эхогенности |
стенок |
вирзунгова |
||||||||||
колеблется от 11,5 до 25% [7, 12], |
длительность анамнеза составила |
протока). |
|
|
|
36
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
Критерии исключения из иссле0 дования:
–наличие гепатита, цирроза печени любой этиологии;
–эрозивно0язвенное пораже0 ние слизистой оболочки гастро0 дуоденальной зоны в момент ис0 следования;
–холелитиаз;
–осложненные формы ХП, вы0 раженная внешнесекреторная не0 достаточность функции ПЖ (элас0 таза кала менее 100 мкг/г);
–рН > 4,0 менее 5 ч за сутки в теле желудка в ходе фармакологи0 ческой пробы с препаратом.
Всем больным назначали стан0 дартную терапию: креон из расче0 та 50 000 ЕД FIP липолитической активности в сутки и баралгин по 5 мл внутримышечно 2 раза в сут0 ки. Больных разделили на 2 группы (10я и 20я соответственно), сопоста0 вимые по полу, возрасту, этиологи0 ческому фактору и выраженности болевого абдоминального синдро0 ма; 23 пациента получали омепра0 зол (лосек МАПС) по 40 мг/сут (2 приема по 20 мг), 39 – эзоме0 празол (нексиум) по 40 мг/сут на 1 прием.
В качестве контрольной группы
(КГ) обследованы 18 практически здоровых лиц; их средний возраст
– 46,7±4,1 года.
Суточное мониторирование рН желудочного содержимого про0 водили с помощью портативного ацидогастрометра «Гастроскан0 24» («Исток0Система»), автомати0 чески регистрировавшего рН в те0 ле желудка и двенадцатиперстной кишке в течение суток. Контроль установки зонда осуществлялся рентгеноскопически.
При первичном обследовании использовали модифицированную методику пролонгированного (480 часового) рН0мониторирования, разработанной на нашей кафедре [9]. В первые 24 ч исследовали ба0 зальное кислотообразование, в последующие 24 ч ставили фарма0 кологическую пробу с препара0 том. Если по данным фармакологи0 ческой пробы в теле желудка рН > 4,0 в течение менее 5 ч за сутки,
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Баллы |
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0 й |
1 й |
2 й |
3 й |
4 й |
5 й |
6 й |
7 й |
10 й |
|
|
|
|
|
Дни приема |
|
|
|
Омепразол по 40 мг |
|
Эзомепразол по 40 мг |
|
|
14 й |
21 й |
Рис. 1. Динамика болевого абдоминального синдрома у больных хроническим панкреатитом по 10 балльной шкале. Достоверность отличия между группами, получавшими в составе комплексной терапии омепразол и эзомепразол, отме чена «снежинкой» (*), р<0,05
то пациент расценивался резис0 тентным к данному препарату и ис0 ключался из исследования. На 100е сутки от начала терапии всем больным проведено контрольное рН0мониторирование по стан0 дартной методике (240часовое) для оценки эффективности антисекре0 торной терапии в динамике.
Критериями оценки антисекре0 торного эффекта являлись продол0 жительность латентного периода (время от момента приема препа0 рата до подъема интрагастрально0 го рН > 4) и процента времени с ин0 трагастральным рН > 4.
Динамику болевого абдоми0 нального синдрома оценивали по методике субъективной оценки вы0 раженности болевого синдрома (по 100балльной шкале) [2]. Пока0 зателями эффективности терапии также считали изменение уровня активности панкреатических фер0 ментов в крови и моче, динамику концентрации цитокинов в сыво0 ротке крови.
Результаты исследова ния и их обсуждение
До назначения терапии ин0 тенсивность болевого абдоми0 нального синдрома в группах до0 стоверно не отличалась и состав0 ляла 7,2±2,1 и 6,9±1,7 балла соот0 ветственно. Как видно из данных
рис. 1, на фоне терапии в обеих группах наметилась тенденция к уменьшению выраженности боле0 вого абдоминального синдрома уже с 10х суток лечения. По истече0 нии 10х суток от начала терапии значительное снижение интенсив0 ности болевого абдоминального синдрома (до 5,4±0,5 балла) отме0 чено только в группе больных, при0 нимавших эзомепразол, однако данная тенденция оказалась недо0 стоверной.
Со 20х суток и до конца 30й не0 дели лечения в группе больных, по0 лучавших в составе комплексной терапии эзомепразол, отмечена достоверно более низкая (р < 0,05) выраженность болевого абдоми0 нального синдрома (рис. 1). Так, к 30м суткам лечения средняя интен0 сивность болевого абдоминально0 го синдрома на фоне приема нексиума снизилась до 3,3 балла, что почти в 2 раза ниже выражен0 ности болей на фоне приема экви0 валентной дозы омепразола. По окончании 10й недели лечения вы0 раженность болей у пациентов с ХП, принимавших нексиум, была в 3,7 раз меньше, чем в 10й группе; к 100м суткам лечения данная разни0 ца достигла 4,5 раза, а к 210м сут0 кам – 5,8 раза.
Поскольку на фоне комплекс0 ного лечения отмечено уменьше0 ние интенсивности болевого абдо0
37
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ |
6, 2005 |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ми: 74,4±2,1% (р<0,05) и 91,4±1,2% |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(р < 0,05) в 10й и 20й группах соот0 |
||
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ветственно. |
Продолжительность |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
действия эзомепразола при курсо0 |
||
80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вом приеме продолжала достовер0 |
||
больных 60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
затель в 10й группе (р < 0,05). |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
но превышать аналогичный пока0 |
||
% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Достоверно более выраженный |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и продолжительный эффект эзоме0 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
празола привел к повышению рН в |
||
20 |
(p<0,05) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
желудке и нормализации рН в две0 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
надцатиперстной кишке, прерывая |
||
0 |
0 й 1 й 2 й 3 й 4 й 5 й 6 й 7 й 10 й 14 й 21 й |
один из ведущих механизмов ги0 |
||||||||||||
|
перстимуляции ПЖ (холецистоки0 |
|||||||||||||
|
|
Дни према |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Омепразол по 40 мг |
|
Эзомепразол по 40 мг |
|
|
нинсекретиновый), что и определя0 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ет более выраженное снижение |
||
Рис. 2. Сроки прекращения использования анальгетиков в схемах комплексной |
интенсивности и частоты болевого |
|||||||||||||
абдоминального синдрома. |
||||||||||||||
терапии обострения хронического панкреатита |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Дополнительными механизма0 |
||
минального синдрома, а также его |
Важно отметить, что у больных ХП |
ми, сопутствовавшими указанно0 |
||||||||||||
купирование у ряда больных, ба0 |
выявлена выраженная ацидифика0 |
му, можно также считать купирова0 |
||||||||||||
ралгин постепенно выводили из |
ция |
двенадцатиперстной |
кишки, |
ние явлений |
гастродуоденита за |
|||||||||
схемы терапии (рис. 2). В группе |
средний рН в которой составил |
счет более выраженного и стойко0 |
||||||||||||
больных, |
получавших |
в составе |
2,50±0,24. |
|
|
|
|
|
|
го повышения гастродуоденально0 |
||||
комплексной терапии |
эзомепра0 |
Продолжительность латентного |
го рН, своевременную активацию |
|||||||||||
зол, отмечено купирование боле0 |
периода (20й этап пролонгирован0 |
полиферментных препаратов не0 |
||||||||||||
вого абдоминального синдрома в |
ной |
рН0метрии) |
при |
первичном |
посредственно в двенадцатиперст0 |
|||||||||
течение 10х суток у 3 (7,7%) боль0 |
приеме |
омепразола |
составила |
ной кишке, воздействующих по ме0 |
||||||||||
ных ХП. Начиная с 30х суток и до |
157,3±14,2 |
мин, |
при |
приеме |
ханизму отрицательной связи на |
|||||||||
конца периода наблюдения досто0 |
эзомепразола |
– |
71,3±6,1 мин |
панкреатическую секрецию. |
||||||||||
верно меньшее число больных, |
(р < 0,05). Средняя доля времени с |
У всех больных ХП отмечено ис0 |
||||||||||||
принимавших эзомепразол, нужда0 |
интрагастральным рН > 4 в первые |
ходное повышение (достоверное |
||||||||||||
лось в обезболивающей терапии |
сутки лечения в группах существен0 |
по сравнению с показателями КГ) |
||||||||||||
(р < 0,05). |
|
|
но |
различалась |
и |
составила |
сывороточной концентрации ис0 |
|||||||
По данным исходного суточно0 |
63,2±2,3 |
и |
76,0±1,6% |
соответст0 |
следуемых цитокинов: интерлейки0 |
|||||||||
го мониторирования рН желудоч0 |
венно (р < 0,05). |
|
|
|
|
нов (IL) 1 и 10, антагониста рецеп0 |
||||||||
ного содержимого (10й этап про0 |
При контрольном рН0монито0 |
торов интерлейкина 1 (IL01Ra), фак0 |
||||||||||||
лонгированной рН0метрии), гипо0 и |
рировании через 10 дней от нача0 |
тора некроза опухоли (TNF0α). |
||||||||||||
анацидных состояний у больных ХП |
ла антисекреторной терапии доля |
На фоне терапии в обеих группах |
||||||||||||
мы не выявили. Гиперацидность |
времени |
|
с |
интрагастральным |
отмечена позитивная тенденция к |
|||||||||
отмечена у 56,5 и 59,0% больных в |
рН > 4 достоверно увеличилась по |
снижению плазменной концентра0 |
||||||||||||
10й и 20й группах соответственно. |
сравнению с исходными величина0 |
ции провоспалительных и регуля0 |
Рис. 3. Пролонгированная суточная рН метрия (1 й этап); рН граммы больной М., 35 лет: гиперацидность, непрерывное кислотообразование, выраженная ацидификация двенадцатиперстной кишки
38
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
Нексиум
Рис. 4. Пролонгированная суточная рН метрия (2 й этап); рН граммы больной М., 37 лет: эффект после первичного приема нексиума (40 мг), латентный период (в теле желудка) 60 мин, длительность действия достигла 22 ч
Рис. 5. Суточная рН метрия; рН граммы больной М., 35 лет: эффект нексиума (10 е сутки приема), длительность действия превышает 24 ч
торных цитокинов (см. таблицу), |
Однако во 20й группе снижение |
достоверно |
отличалась |
от них |
||||||
наиболее прослеживаемая во 20й |
показателя на 1, 50е и 100е сутки |
(р < 0,05). |
|
|
|
|
||||
группе. |
|
|
было достоверно более выражен0 |
Средние |
значения |
уровней |
||||
Так, по истечению первых суток |
ным, чем в 10й группе (р < 0,05). |
IL010 на фоне терапии снижались |
||||||||
от начала лечения во 20й группе |
Только к окончанию лечения пока0 |
в обеих группах. Однако у боль0 |
||||||||
отмечено достоверно более выра0 |
затели IL01Ra в группах сблизились |
ных, получавших эзомепразол, до0 |
||||||||
женное, чем в 10й группе, сниже0 |
с контрольными. |
стоверно более выраженно сни0 |
||||||||
ние |
средних |
значений IL01 |
Исходно сывороточная концен0 |
жался показатель (р < 0,05) уже с |
||||||
(р < 0,05). Аналогичная картина с |
трация TNF0α также была досто0 |
10х суток лечения со сближением с |
||||||||
достоверным различием |
средних |
верно выше контрольной (р < 0,05). |
контрольными значениями к 100м |
|||||||
значений сывороточной |
концент0 |
Уже в 10е сутки лечения достовер0 |
суткам. В 10й группе уровень IL010 |
|||||||
рации IL01 в группах прослежива0 |
но снизились средние значения |
сблизился с контрольными значе0 |
||||||||
лась на фоне всего периода лече0 |
уровней TNF0α в обеих группах по |
ниями только к окончанию иссле0 |
||||||||
ния (р < 0,05). По окончании 30й не0 |
сравнению с исходными величина0 |
дования. |
|
|
|
|
||||
дели терапии уровень IL01 во 20й |
ми (р < 0,05). Несмотря на однона0 |
Повышение в |
крови |
уровней |
||||||
группе сблизился с контрольным |
правленность динамики средних |
активности панкреатических фер0 |
||||||||
значением, в то время как в 10й |
значений концентрации TNF0α в |
ментов отмечено у 77,4% больных. |
||||||||
группе этот показатель оставался |
обеих группах, мы отметили, что |
Содержание |
панкреатической |
|||||||
повышенным в 2,4 раза. |
|
начиная с 50х суток лечения во 20й |
амилазы крови до начала лечения |
|||||||
Отмечено более чем 100крат0 |
группе уровень экспрессии TNF0α |
было |
достоверно |
повышенным |
в |
|||||
ное увеличение содержания IL01Ra |
был достоверно более низким, чем |
обеих |
группах |
(151,4±12,8 |
и |
|||||
до начала терапии в обеих груп0 |
в 10й группе (р < 0,05). Несмотря на |
167,4±11,6 ед./л соответственно) |
||||||||
пах, на фоне лечения – достовер0 |
столь позитивную динамику, к |
по сравнению с контрольными зна0 |
||||||||
ное |
снижение |
средних |
значений |
окончанию терапии как в 10й, так и |
чениями (72,5±13,6 ед./л, р<0,05). |
|||||
показателя уже по окончании 10х |
во 20й группе среднее значение сы0 |
По истечению 10х суток от начала |
||||||||
суток в группах по сравнению с ис0 |
вороточной концентрации TNF0α не |
лечения в обеих группах отмечена |
||||||||
ходными показателями (р < 0,05). |
достигло контрольных значений и |
недостоверная тенденция к сниже0 |
39
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005
Содержание IL01, IL01Ra, TNF0α и IL010 в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом в ди0 намике на фоне терапии, пг/мл (x±mх)
Цитокин |
Сутки от начала |
10я группа |
20я группа |
KГ |
|
лечения |
|||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
IL01 |
До лечения |
211,7±14,2* |
217,6±10,3* |
22,7±1,9 |
|
|
1 |
109,6±10,9* |
76,1±6,6* ** |
|
|
|
5 |
95,7±9,8* |
66,7±2,1* ** |
|
|
|
10 |
75,6±4,2* |
54,7±1,4* ** |
|
|
|
21 |
57,3±4,7* |
23,9±1,1** |
|
|
IL01Ra |
До лечения |
177,6±9,7* |
183,4±7,7* |
15,1±1,4 |
|
|
1 |
115,8±7,4* |
81,2±3,0* ** |
|
|
|
5 |
98,8±6,6* |
57,9±2,5* ** |
|
|
|
10 |
45,3±2,3* |
34,8±1,1* ** |
|
|
|
21 |
18,7±1,7 |
17,2±0,9 |
|
|
TNF0α |
До лечения |
219,9±14,8* |
231,8±11,5* |
26,8±1,4 |
|
|
1 |
159,7±11,2* |
139,9±9,1* |
|
|
|
5 |
112,7±6,9* |
70,8±3,1* ** |
|
|
|
10 |
89,1±3,4* |
46,4±2,7* ** |
|
|
|
21 |
79,6±2,7* |
31,6±0,7* ** |
|
|
IL010 |
До лечения |
101,7±8,7* |
112,5±6,9* |
18,6±0,8 |
|
|
1 |
76,5±7,7* |
57,2±2,1* ** |
|
|
|
5 |
74,7±5,3* |
33,2±1,9* ** |
|
|
|
10 |
54,8±4,9* |
21,7±1,2** |
|
|
|
21 |
21,8±1,5 |
19,1±0,9 |
|
|
|
|
|
|
|
*Достоверность разности показателей по сравнению с КГ (р < 0,05).
**Достоверность разности показателей в группах, получавших омепразол и эзомепразол (р < 0,05).
нию этого показателя. К 50м суткам |
трольные |
значения |
(125,8±7,1 |
следствие, более высокие средние |
||
от начала терапии средние значе0 |
ед./л, р < 0,05). |
|
значения площади под кривой |
|||
ния уровней панкреатической ами0 |
Более |
выраженная редукция |
«концентрация – время». При этом |
|||
лазы крови достоверно уменьши0 |
плазменной концентрации марке0 |
отметили, что с увеличением вре0 |
||||
лись в обеих группах по сравнению |
ров воспаления ПЖ на фоне при0 |
мени приема препаратов эффек0 |
||||
с исходными значениями (р < 0,05) |
ема ИПП, |
вероятно, |
происходит |
тивность эзомепразола нарастает |
||
и сблизились с контрольными вели0 |
вследствие уменьшения панкреати0 |
в большей степени, чем омепразо0 |
||||
чинами (77,4±10,2 и 62,2±7,3 ед./л |
ческой секреции по указанным ме0 |
ла. Важной особенностью является |
||||
соответственно). |
ханизмам (холецистокининсекрети0 |
и тот факт, что оба препарата вы0 |
||||
Исходный уровень липазы кро0 |
новый и за счет повышения активно0 |
пускаются в |
виде прессованных |
|||
ви был статистически достоверно |
сти капсулированных |
ферментных |
таблеток, содержащих сотни мик0 |
|||
повышен в группах до 367,5±21,9 и |
препаратов в двенадцатиперстной |
ропеллет (МАПС), что, как извест0 |
||||
395,5±27,3 ед./л соответственно |
кишке при |
рН > 5,5). Длительное |
но, является более эффективным и |
|||
по сравнению с таковыми в КГ |
действие и наиболее выраженный |
быстрым способом доставки дейст0 |
||||
(84,1±11,7 ед./л, р<0,05). На фоне |
антисекреторный эффект эзоме0 |
вующего вещества в организм. Это |
||||
терапии отмечено однонаправ0 |
празола, очевидно, способствуют |
общее свойство лосека МАПС и |
||||
ленное снижение этого показателя |
более адекватной реализации ука0 |
нексиума позволило свести к мини0 |
||||
в анализируемых группах. Однако |
занных механизмов. |
|
муму возможные различия в скоро0 |
|||
средние значения активности сы0 |
Причина более выраженной |
сти наступления антисекреторного |
||||
вороточной липазы достигли уров0 |
эффективности эзомепразола, на |
эффекта и его выраженности. |
|
|||
ня контрольных значений к 100му |
наш взгляд, очевидна: более мед0 |
В целом |
полученные данные |
|||
дню только во 20й группе (97,2±9,4 |
ленный метаболизм в печени по |
позволяют рекомендовать |
ИПП |
|||
ед./л), в то время как в 10й группе |
сравнению |
с рацемической сме0 |
(омепразол, |
эзомепразол) |
для |
|
активность липазы к окончанию ле0 |
сью стереоизомеров системой ци0 |
включения в схему комплексной те0 |
||||
чения достоверно превышала кон0 |
тохрома Р450 (СYP2C19) и, как |
рапии обострения ХП. Безусловно, |
40