![](/user_photo/65070_2azrz.gif)
4 курс / Акушерство и гинекология / Эндометриоз_Клинические_и_теоретические_аспекты,_А_Н_Стрижаков,
.pdf![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb211x1.jpg)
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
циклической секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При приеме монофазных ОК подавляется не только синтез ФСГ и ЛГ, но и блокируются их пиковые выбросы, что приводит к формированию ановуляторных циклов. Яичники на фоне приема ОК уменьшаются в размерах, содержат большое количество атретических фолликулов и характеризуются структурными изменениями, свойственными для пременопаузального периода; прямое действие ОК на яичники доказывается тем, что на фоне их.приема отсутствует ответная реакция гонад в ответ на введение экзогенных гонадотропинов10. Преобразования в эндометрии характеризуются быстро наступающей регрессией пролиферативных изменений и ранним развитием секреторной трансформации, хотя последняя и неполноценна48. Так, на 10 день менструального цикла состояние эндометрия сходно с физиологическим в ранней секреторной фазе цикла. Однако, в сравнении с физиологическими превращениями, количество желез уменьшено, а структура их отличается неравномерным развитием. К 25 дню цикла железы подвергаются инволюции, а в ряде наблюдений и атрофии. Строма отечна, с децидуальной трансформацией, степень которой зависит от дозы гестагенного компонента34.
Применение комбинированных эстроген-гестаген- ных препаратов нередко сопровождается появлением множества побочных эффектов, к которым относятся диспептические расстройства, нагрубание молочных желез, появление пигментных пятен на лице, тошнота, головокружение, слабость и быстрая утомляемость. Кроме этого, при длительном приеме препаратов этой группе могут развиться артериальная гипертензия, субклинические формы сахарного диабета, нарушения функции печени, почек.
209
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb212x1.jpg)
А.Н. Стрижаков иAM. Давыдов
Исследования, проведенные нами ранее , показали, что препараты данной группы оказывают неблагоприятное воздействие на систему гемостаза: вызывают повышение уровня фибриногена, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, времени рекальцификации, а также продуктов деградации фибриногена (ПДФ). Помимо указанных нарушений, обнаружена тенденция к снижению концентрации антитромбина III - естественного антикоагулянта (кофактор гепарина); вероятные причины этого процесса - потребление антитромбина III в процессе активации белков-прокоагулянтов (повышение концентрации ПДФ является косвенным свидетельством интенсификации внутрисосудистого фибринообразования и тромбоцитарного тромбообразования).
Изложенные выше побочные реакции ОК, главным образом, связывают с эстрогенным компонентом и, лишь частично, с гестагенами79. Поэтому появление ОК с низким содержанием гормонов (30 мкг этинилэстрадиола) следует рассматривать как шаг вперед в развитии гормональной терапии и контрацепции.
В качестве прогрессивного направления в модификации ОК необходимо выделить разработку и внедрение в клиническую практику трехфазных эстроген-гестаген- ных препаратов (ТОК). Трехфазные ОК содержат различные дозы эстрогенов и гестагенов, распределенные в соответствии с тремя периодами менструального цикла (овуляторный, периовуляторный и секреторный периоды), моделируя, таким образом, изменения в концентрации половых стероидов, характерные для нормального цикла.
Помимо указанных модификаций, ТОК отличает низкое содержание как эстрогенного (30-35 мкг), так и гестагенного (50-150 мкг) компонентов.
210
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb213x1.jpg)
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
Особенностями механизма биологического действия
ТОК являются:
1)уменьшение ингибирующего влияния на гипота- ламо-гипофизарную систему вследствие снижения дозы синтетических стероидов: на фоне приема ТОК уровень секреции ФСГ и ЛГ в сыворотке крови варьирует в пределах физиологических показателей, соответствующих ранней пролиферативной фазе менструального цикла; подавляются лишь пиковые выбросы гонадотропинов;
2)в отличие от ановуляции, вызванной применением монофазных препаратов и характеризующейся монотонным выделением эстрогенов и прогестерона на низком уровне без признаков какой-либо цикличности, влияние ТОК проявляется в появлении цикличности в содержании эстрогенов и прогестерона благодаря экзогенному введению синтетических аналогов половых стероидов в трехфазном режиме;
3)многофазный метод, в сравнении с однофазным, обеспечивает более выраженную секреторную трансформацию эндометрия: уже на 11 день цикла степень созревания слизистой тела матки соответствует 21-22 дню нормального менструального цикла; на протяжении последующих 10 дней отмечается замедленное нарастание секреторных превращений и к моменту появления менструальноподобной реакции эндометрий напоминает картину, идентичную средней фазе секреции; предецидульные изменения стромы отсутствуют ;
4)важным преимуществом многофазных препаратов является более полноценная пролиферация и разви тие спиральных артерий, что обеспечивает низкий процент нарушений менструального цикла ,
211
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb214x1.jpg)
А.Н. СтрижаковиА.И. Давыдов
5) трехфазные OK отличает сравнительно низкий процент побочных реакций: в частности, трехфазные препараты не вызывают изменений в толерантности глюкозы, в меньшей степени влияют на систему гемостаза и не оказывают существенного воздействия на показатели общего холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и липопротеидов23.
Фармацевтическая информация:
Монофазные оральные контрацептивы
Гравистат 125 (Gravistat 125), JENAPHARM, Германия 0.05 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела Демулен (Demulen), SEARLE, США 0.35 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг этинодиолдиацетата Диане-35 (Dianae-35), SCHERING,
Германия 0.35 мг этинилэстрадиола + 2.0 мг ципротеронацетата Марвелон (Marvelori), ORGANON,
Нидерланды 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг дезогестрела
Мерсилон (Mersilon), ORGANON, Нидерланды 0.02 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг дезогестрела Минизистон (Minisiston), JENAPHARM, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела Нон-Овлон (Non-Ovlon), JENAPHARM, Германия 0.05 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг норэтистеронацетата Норинил (Norinil), SYNTEX, Швейцария 0.05 мг местранола + 1.0 мг норэтистерона Овидон {Ovidon), GEDEON RICHTER, Венгерская республика 0.05 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг норгестрела Овисмен (Ovismen), CILAGA.G, США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг норэтистерона Ригевидон (Rigevidon), GEDEON RICHTER,
Венгерская республика 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг норгестрела
Силест (Cilest), CILAGA.G, США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг норгестимата Фемован
(Femovan), SCHERING, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0. 075 мг гестодена
212
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb215x1.jpg)
Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты
Трехфазные оральные контрацептивы
Тризистон (Trisiston), JENAPHARM, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (9 табл.)
Триквшар 28(Tricvilar 28), SCHERING, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (5 табл.) 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (10 табл.)
Триновум (Trinovum), CILAGA.G., США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.75 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг норэтистерон (7 табл.) Тринордиол
21 {Trinordiol 21), WYETH GROUP, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (9 табл.)
Синфазе (Synphase), SYNTEX, Швейцария 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола +1.0 мг норэтистерона (9 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (5 табл.)
Прогестагены
Прогестагены, или «чистые» гестагены - синтетические соединения, которые по химической структуре и биомеханизму действия на репродуктивную систему идентичны природному прогестерону. Среди синтетических прогестагенов выделяют две группы - производные (дериваты) гидроксипрогестерона и производные 19-нортестестерона.
213
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb216x1.jpg)
____________А.Н. Стриженов иА. И.Давыдов____________
Производныегидроксипрогестерона
Гидроксипрогестерон образуется в результате эстерификации 17а-гидроксильной группы прогестерона. Дальнейшая трансформация этого соединения, обладающего, в сравнении с прогестероном, более выраженной гестагеннои активностью, приводит к появлению в его структуре метальной группы или радикала хлорина, что позволяет не только усилить прогестагенный эффект препарата, но и пролонгировать его действие. Добавление в формулу гидроксипрогестерона метальной группы дает начало принципиально новому соединению - медроксипрогестерону (при смещении позиции метальной группы образуется мегестрол), соответственно, появление в структуре гидроксипрогестерона радикала хлорина приводит к образованию хлормадинона.
Таким образом, химическими дериватами гидрок-
сипрогестерона являются медроксипрогестерон, мегестрол и хлормадинон.
Производные19-нортестостерона
Производные этой группы являются составляющими многих комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (оральных контрацептивов). Появлению непосредственно 19-нортестостерона предшествует извлечение из структуры тестостерона метальной группы (между кольцом А и В) и введение в нее этинильной группы в положение 17-а; вследствие этого вновь образованное соединение значительно теряет андрогенную активность, но приобретает свойства анаболических стерои-
42
дов, а в некоторых случаях и эстрогенов .
Первым производным 19-нортестостерона, который был применен в клинической практике в качестве ак-
214
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb217x1.jpg)
Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты
тивного гестагена являлся норэтинодрел; вторым - изомер норэтинодрела - норэтистерон. Кроме норэтинодрела и норэтистерона, к дериватам 19-нортестестерона относятся линестренол (в формуле этого соединения кетоновая группа замещена гидроксильной) и дидрогестерон. Также как и первые два деривата, линестренол и дидрогестерон представляют высокоактивные прогестагены.
Норгестрел, как синтетический прогестаген, характеризуется идентичностью химической структуры с дериватами 19-нортестостерона. В экспериментальных исследованиях установлено, что это соединение обладает всеми свойствами эндогенного прогестерона. Молекулярная масса норгестрела близка к таковой прогестерона, однако, в отличие от природного гормона, его синтетический аналог во много раз активнее. Высокая активность норгестрела объясняется его преимущественной локализацией в тканях-мишеней, в которых происходит блокировка препаратом эстроген-связывающих рецепторов42. Норгестрел имеет два изомера - d и /, из которых только rf-изомер (левоноргестрел) является биологически активным.
Прогестагены подавляют продукцию лютеинизирующего гормона, не влияя на уровень фолликулостимулирующего гонадотропина. В то же время, считается, что синтетические гестагены действуют не непосредственно на аденогипофиз, а управляют продукцией гипоталамусом рилизинг-факторов68. В исследованиях R.B. Jaffe etA.R. Midgley44 обнаружено, что дериват 19-нортес- тостерона дидрогестерон в дозе 2.0 мг/сутки угнетает овуляторный пиковый выброс лютропина, при этом никоим образом не воздействуя на секрецию ФСГ.
В отношении эндометрия и эндометриоподобной ткани следует отметить, что влияние синтетических про-
215
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb218x1.jpg)
А.Н. Стриженов и AM. Давыдов
гестагенов на эти структуры определяется типом химического вещества. В частности, дериваты 19-нортестос- терона оказывают неодинаковое воздействие на различные компоненты эндометриальной ткани: строма резко васкуляризируется, становится отечной и приобретает признаки децидуальной трансформации; напротив, железы атрофируются и теряют секреторную способность. Искусственные прогестагены активно связываются с эстроген- и прогестерон-связывающими рецепторами в тканях мишенях, высвобождая при этом рецепторы к андрогенам - т.е., обладают прямым антиэстрогенным и антипрогестероновым действием.
Несомненно, способность к связыванию рецепторов не определяет биологическую активность стероидов, однако, если условно принять способность природного прогестерона связываться с соответствующими рецепторами за единицу измерения активности, то в соответствие с этим показателем эффективность синтетических гестагенов распределится следующим образом :
медрокиспрогестерон - 1.00 ЕД левоноргестрел - 1.00 ЕД хлормадинон - 0.80 ЕД норэтистерон - 0.40 ЕД норэтинодрел - 0.23 ЕД
Фармацевтическаяинформация:
Международное наименование - dydrogesteron.
Состав и форма выпуска. Активное вещество дидрогестерон.
Таблетки 0.005 г, 0.02 г.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва».
Производитель - Дуфастон (Duphaston), SOLVAY PHARMADUPHAR, Нидерланды
216
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb219x1.jpg)
Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты
Международное наименование - linestrenol. Состав и форма выпуска. Активное вещество линестренол. Таблетки 0.005 г. Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», изменение либидо, тошнота, диарея, головная боль, головокружение, увеличение массы тела; реже - нервозность, депрессия, потливость, акне, себорея, гирстугизм, снижение функциональных проб печени, изменение спектра липопротеинов, отеки, повышение свертываемости крови.
Производитель - Оргаметрил (Orgametrit), ORGANON, Нидерланды; Экслютон (Exluton), ORGANON, Нидерланды;
Международное наименование - medroxyprogesteron acetat.
Состав и форма выпуска. Активное веществомедроксипрогестерона ацетат. Таблетки, суспензия для внутримышечного введения.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», анафилактоидные реакции, тромбоэмболические нарушения, раздражительность, бессонница, тошнота, головная боль, головокружение, увеличение массы тела, депрессия, зуд, сыпь, акне.
Производитель - Провера-100 {Provera-100), UPJOHN, США;
Депо-Провера (Depo-Provera), UPJOHN, США; Провера
(Provera), HEMOFARM, Словения; Депо-Провера (DepoProvera), HEMOFARM, Словения; Фарлутал (FarlutaT), FARMITALIA CARLO ERBA, Италия. Международное наименование - norethisteron. Состав и форма выпуска. Активное вещество норэтистерона ацетат. Таблетки, драже 0.005 г.
Побочное действие - маточное кровотечение, тошнота, рвота, периферические отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела,аллергические реакции в виде кожных проявлений.
Производитель - Норколут (Norcolut), GEDEON RICHTER, Венгерская республика; Норэтистерон (Norethisteron), JENAPHARM, Германия; Примолют-Нор (Primolut-Nor), SCHERING,
Германия.
Доза прогестагенов, необходимая для лечения эндометриоза зависит от типа лекарственного вещества и
217
![](/html/65070/203/html_THiSNCEmf9.0CI3/htmlconvd-zi7oDb220x1.jpg)
А.Н. Стрижаков иА.И.Давыдов
тяжести патологического процесса. Так, дидрогестерон, линестренол, норэтистерона ацетат назначают по 5-10 мг/сутки с 5 по 25 день или с 16 по 25 день менструального цикла; оптимальная доза медроксипрогестерона ацетата - 30-50 мг/сутки при пероральном приеме или внутримышечно - 150 мг депонированного вещества каждые 2 нед.
Антиэстрогены
Тамоксифен (Tamoxifen)
Нестероидное соединение, обладающее агонистическим и антагонистическим действием по отношению к эстрогенам. Антиэстрогенный эффект тамоксифека связывают с блокированием препаратом эстроген-зави- симых рецепторов в клетках-мишенях, а также с подавлением синтеза простагландинов, отвечающих за рост и созревание фолликулов. Тамоксифен применяют, главным образом, для лечения рака и предрака молочных желез, гиперпластических процессов яичников. В литературе имеются единичные упоминания об использовании этого препарата для терапии эндометриоза3'41. Согласно опубликованным данным, терапия тамоксифеном (10 мг х 2/сутки в течении 6 мес) способствует полной ремиссии симптомов и восстановлению овуляторных циклов.
Вместе с тем, существует точка зрения, что тамоксифен способен стимулировать рост и развитие эндометриоза в качестве агониста эстрогенов. В экспериментальных исследованиях установлено, что анта- и агонистический эффект тамоксифена по отношению к эстрогенам определяется исходным уровнем последних в организме: при высоком уровне эстрогенов тамоксифен
218